Афінітор. Інструкція із застосування

Клініко-фармакологічна група

Протипухлинний препарат. Інгібітор протеінтірозінкінази.

Форма випуску, склад та упаковка

Пігулки від білого до білого з жовтуватим відтінком кольору, плоскі, довгасті, з фаскою, з тисненням "NVR" з одного боку і "LCL" - з іншого.

В одній таблетці міститься:

активна речовина: еверолімус – 2.5 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна – 71.875 мг, кросповідон – 25 мг, гіпромелоза – 22.5 мг, лактози моногідрат – 2.45 мг, магнію стеарат – 0.625 мг, бутилгідрокситолуол – 0.055 мг.

10 шт. - блістери (3) - пачки картонні.

Пігулки від білого до білого з жовтуватим відтінком кольору, плоскі, довгасті, з фаскою, з тисненням "NVR" з одного боку і "5" - з іншого.

В одній таблетці міститься:

активна речовина: еверолімус (стабілізований 0.2% бутилгідрокситолуолом) – 5 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна – 143.75 мг, кросповідон – 50 мг, гіпромелоза – 45 мг, лактози моногідрат – 4.9 мг, магнію стеарат – 1.25 мг, бутилгідрокситолуол – 0.11 мг.

10 шт. - блістери (3) - пачки картонні. 10 шт. - блістери (6) - пачки картонні. 10 шт. - блістери (9) - пачки картонні.

Пігулки від білого до білого з жовтуватим відтінком кольору, плоскі, довгасті, з фаскою, з тисненням "NVR" з одного боку і "UHE" - з іншого.

В одній таблетці міститься:

активна речовина: еверолімус (стабілізований 0.2% бутилгідрокситолуолом) – 10 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна – 287.5 мг, кросповідон – 100 мг, гіпромелоза – 90 мг, лактози моногідрат – 9.8 мг, магнію стеарат – 2.5 мг, бутилгідрокситолуол – 0.22 мг.

10 шт. - блістери (3) - пачки картонні. 10 шт. - блістери (6) - пачки картонні. 10 шт. - блістери (9) - пачки картонні.

Показання

- поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак при неефективності антиангіогенної терапії;

- поширені та/або метастатичні нейроендокринні пухлини ШКТ, легені та підшлункової залози;

- гормонозалежний поширений рак молочної залози у пацієнток у постменопаузі, у комбінації з інгібітором ароматази, після попередньої ендокринної терапії;

- субепендимальні гігантоклітинні астроцитоми, асоційовані з туберозним склерозом у пацієнтів віком від 3 років при неможливості виконання хірургічної резекції пухлини;

- Ангіоміоліпома нирки, асоційована з туберозним склерозом, що не вимагає негайного хірургічного втручання.

Протипоказання

- Порушення функції печінки класу A, B, С за класифікацією Чайлд-П'ю у пацієнтів віком від 3 до 18 років з субепендимальними гігантоклітинними астроцитомами;

- Порушення функції печінки класу С за класифікацією Чайлд-П'ю у пацієнтів старше 18 років з субепендимальними гігантоклітинними астроцитомами;

- Вагітність;

- Період лактації (грудного вигодовування);

- Вік до 3 років (субепендімальні гігантоклітинні астроцитоми);

— вік до 18 років (за винятком субепендимальних гігантоклітинних астроцитів);

- одночасне застосування еверолімусу з сильними індукторами ізоферменту CYP3A4 або індукторами Р-глікопротеїну;

- Підвищена чутливість до компонентів препарату;

- Підвищена чутливість до інших похідних рапаміцину.

З обережністю слід застосовувати препарат одночасно з помірними інгібіторами CYP3A4 або інгібіторами Р-глікопротеїну; у пацієнтів перед хірургічними втручаннями (оскільки при застосуванні похідних рапаміцину, включаючи Афінітор, може сповільнюватися процес загоєння ран); у пацієнтів з

непереносимістю лактози, тяжкою лактазною недостатністю або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Афінітор не рекомендується застосовувати при тяжкій печінковій недостатності (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) за винятком випадків, коли користь терапії препаратом перевищує можливий ризик (за всіма показаннями, крім субепендимальних гігантоклітинних астроцитів).

Дозування

Афінітор слід приймати внутрішньо 1 раз на добу щодня в один і той же час (переважно вранці) натще або після невеликої кількості їжі, що не містить жиру. Таблетки слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води, їх не можна розжовувати або дробити. Якщо пацієнти за станом здоров'я не можуть проковтнути таблетку повністю, Афінітор рекомендується повністю розчинити у склянці з водою (приблизно 30 мл), обережно помішуючи безпосередньо перед прийомом. Після прийому склянку рекомендується сполоснути тією ж кількістю води і розчин, що вийшов, випити, щоб забезпечити прийом повної дози препарату.

Лікування препаратом проводять доти, доки зберігається клінічний ефект і немає ознак непереносимої токсичності.

Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак при неефективності антиангіогенної терапії, поширені та/або метастатичні нейроендокринні пухлини ШКТ, легені та підшлункової залози, гормонозалежний поширений рак молочної залози, ангіоміоліпому нирки, що не потребує негайного хірургічного лікування.

Рекомендована доза препарату Афінітор становить 10 мг 1 раз на добу. При розвитку тяжких та/або непереносних небажаних реакцій слід знизити дозу препарату Афінітор на 50% та/або тимчасово припинити терапію препаратом до вирішення клінічної симптоматики небажаних реакцій з подальшим відновленням застосування препарату у вихідній дозі.

При застосуванні одночасно з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 та інгібіторами Р-глікопротеїну дозу препарату Афінітор слід зменшити на 50%. У пацієнтів, які отримують Афінітор у дозі 2,5 мг на добу, подальше зниження дози при необхідності можливе при прийомі препарату через день. Подальше зниження дози може знадобитися при розвитку тяжких та/або небажаних реакцій, що важко переносяться.

При призначенні препарату Афінітор одночасно з потужними індукторами ізоферменту CYP3A4 може знадобитися на підставі фармакокінетичних даних збільшення дози з 10 мг до 20 мг на добу з кроком 5 мг (1 раз на 7-14 днів). Передбачається, що при зазначеній зміні дози препарату Афінітор значення AUC буде відповідати AUC, що спостерігається без прийому індукторів ізоферменту, проте клінічні дані з подібною зміною дози у пацієнтів, які отримують потужні індуктори ізоферменту CYP3A4, відсутні. У разі припинення прийому потужного індуктора ізоферменту CYP3A4 дозу препарату Афінітор слід повернути до вихідної.

Субепендимальні гігантоклітинні астроцитоми (СЕГА), асоційовані з туберозним склерозом, у пацієнтів старше 3 років при неможливості виконання хірургічної резекції пухлини

Пацієнтам, які отримують терапію еверолімусом щодо СЕГА, слід контролювати концентрацію еверолімусу в крові. Титрування дози може знадобитися для досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Дози, які добре переносяться та ефективні, відрізняються від пацієнта до пацієнта. Супутня терапія протиепілептичними препаратами може впливати на метаболізм еверолімусу та індивідуальну переносимість препарату.

Початкова доза препарату визначається з площі поверхні тіла, розрахованої за формулою Дюбуа.

Рекомендована початкова доза препарату Афінітор для лікування пацієнтів із СЕГА становить 4.5 мг/м2, округлена до найближчого дозування препарату Афінітор. Таблетки Афінітор різних дозувань можна комбінувати для отримання необхідної дози.

Передозування

Про випадки передозування препарату не повідомлялося. При одноразовому прийомі препарату внутрішньо у дозах до 70 мг його переносимість була задовільною.

У разі передозування необхідно забезпечити спостереження за пацієнтом, а також призначити відповідну симптоматичну терапію.

Лікарська взаємодія

Еверолімус є субстратом ізоферменту CYP3A4, а також субстратом та помірно активним інгібітором Р-глікопротеїну, що забезпечує виділення з клітин багатьох лікарських сполук. Тому на всмоктування та подальше виведення еверолімусу можуть впливати речовини, які взаємодіють з CYP3A4 та/або Р-глікопротеїном.

In vitro еверолімус виявляє властивості конкурентного інгібітора CYP3A4 та змішаного інгібітора CYP2D6.

Препарати, які здатні підвищувати концентрацію еверолімусу у крові

Концентрація еверолімусу в крові може підвищуватися при одночасному застосуванні з препаратами, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (зменшення метаболізму еверолімусу) або Р-глікопротеїну (зменшення виділення еверолімусу з клітин кишечнику). Слід уникати одночасного застосування еверолімусу з сильними інгібіторами CYP3A4 або Р-глікопротеїну (включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол, телітроміцію, кларитроміцин, нефазодон, ритонавір, атазанавір, саквінавір, саквінавір, саквінавір, саквінавір, саквінавір, саквінавір, саквінавір, саквінавір

Системна біодоступність еверолімусу суттєво зростала (збільшення Сmах та AUC відповідно у 4.1 та 15.3 разів) у здорових добровольців при сумісному застосуванні еверолімусу з кетоконазолом, що є потужним інгібітором CYP3A4 та Р-глікопротеїну.

Необхідна обережність при одночасному застосуванні еверолімусу з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4 (включаючи еритроміцин, верапаміл, циклоспорин, флуконазол, дилтіазем, ампренавір, фосампренавір або апрепітант) або інгібітором.

При застосуванні разом із помірними інгібіторами CYP3A4 або інгібіторами Р-глікопротеїну дозу препарату Афінітор слід зменшити.

Системна біодоступність препарату у здорових добровольців зростала при одночасному застосуванні з еритроміцином (помірно активний інгібітор CYP3A4 та Р-глікопротеїну; Сmах та AUC еверолімусу збільшувалися відповідно у 2 та 4.4 рази); з верапамілом (помірно активний інгібітор CYP3A4 та Р-глікопротеїну; Сmах та AUC еверолімусу зростали відповідно у 2.3 та 3.5 рази); з циклоспорином (субстрат CYP3A4 та інгібітор Р-глікопротеїну; Сmах та AUC еверолімусу збільшувалися відповідно в 1.8 та 2.7 рази).

До інших помірних інгібіторів CYP3A4 та Р-глікопротеїну, які можуть підвищувати концентрацію еверолімусу в крові, належать деякі протигрибкові засоби (наприклад, флуконазол) та деякі блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем).

Не було виявлено відмінностей у Cmin еверолімусу, що застосовується у щоденній дозі 5 мг або 10 мг, при застосуванні спільно або без субстратів ізоферменту CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну.

Спільне застосування із слабкими інгібіторами ізоферменту CYP3A4 спільно або без інгібіторів Р-глікопротеїну не впливало на Cmin еверолімусу, що застосовується в щоденній дозі 5 або 10 мг.

Препарати, які здатні зменшувати концентрацію еверолімусу у крові

Концентрація еверолімусу в крові може знижуватися при застосуванні препаратів, які є індукторами ізоферменту CYP3A4 (підвищення метаболізму еверолімусу) або Р-глікопротеїну (збільшення виділення еверолімусу з клітин кишечника). Слід уникати одночасного застосування еверолімусу із сильними індукторами CYP3A4 або індукторами Р-глікопротеїну. При необхідності застосування препарату Афінітор разом із сильними індукторами CYP3A4 або індукторами Р-глікопротеїну (наприклад, рифампіцином або рифабутином) дозу препарату слід збільшити.

У здорових добровольців, які отримували попередню терапію рифампіцином (600 мг на добу протягом 8 днів), при подальшому застосуванні еверолімусу в одноразовій дозі спостерігалося майже 3-кратне підвищення кліренсу останнього та зменшення Сmах на 58% та АUS на 63%.

Інші сильні індуктори CYP3A4 також можуть підвищувати метаболізм еверолімусу та зменшувати концентрації еверолімусу в крові (наприклад, звіробій продірявлений; глюкокортикостероїди, в тому числі дексаметазон, преднізон, преднізолон; деякі протисудомні

засоби - карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн; препарати для лікування ВІЛ – ефавіренз, невірапін).

Вплив еверолімусу на концентрацію в плазмі препаратів, що застосовуються як супутня терапія

У здорових добровольців одночасне застосування еверолімусу з аторвастатином (субстрат CYP3A4) або правастатином (не є субстратом CYP3A4) клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії не відзначалося. При популяційному фармакокінетичному аналізі не було виявлено впливу симвастатину (субстрат CYP3A4) на кліренс еверолімусу.

In vitro еверолімус конкурентно інгібував метаболізм циклоспорину (субстрату CYP3A4) та виявляв властивості змішаного інгібітора метаболізму декстрометорфану (субстрату CYP2D6). Схах еверолімусу в рівноважному стані при прийомі препарату внутрішньо в дозі 10 мг на добу або 70 мг на тиждень. в середньому була більш ніж у 12-36 разів нижчою від значень Ki еверолімусу з інгібуючої дії in vitro на ізоферменти CYP3A4 і CYP2D6. Тому вплив еверолімусу in vivo на метаболізм субстратів CYP3A4 та CYP2D6 є малоймовірним.

Комбіноване застосування еверолімусу та мідазоламу призводить до збільшення Cmax мідазоламу на 25% та зростання AUC(0-inf) мідазоламу на 30%, при цьому метаболічне відношення AUC (1-гідроксимідазолам/мідазолам) та T1/2 мідазоламу не змінюються. Це свідчить про те, що підвищена експозиція мідазоламу є наслідком ефектів еверолімусу в шлунково-кишковому тракті, коли обидва препарати приймаються одночасно. Тому еверолімус може впливати на біодоступність лікарських засобів, що одночасно приймаються внутрішньо, які є субстратами ізоферменту CYP3A4. Малоймовірно, що еверолімус змінює експозицію інших лікарських засобів, що є субстратами CYP3A4, що вводяться не всередину, а іншими шляхами, наприклад, внутрішньовенно, підшкірно і трансдермально.

Спільне застосування еверолімусу та екземестану призводить до збільшення Cmax та С2год останнього відповідно на 45% та 71%. Тим не менш, відповідні рівні естрадіолу в рівноважному стані (4 тижні) не відрізнялися у двох групах терапії. У пацієнток у постменопаузі з поширеним гормонозалежним раком молочної залози з позитивними гормональними рецепторами, які отримували відповідну комбінацію, не спостерігалося збільшення частоти розвитку побічних ефектів. Малоймовірно, щоб збільшення концентрації екземестану впливало на ефективність та безпеку еверолімусу.

Комбіноване застосування еверолімусу та октреотиду пролонгованої дії призводить до збільшення Cmin октреотиду, що незначно впливає на клінічний ефект еверолімусу у пацієнтів з метастазуючими нейроендокринними пухлинами.

Інші види взаємодії, які можуть вплинути на концентрацію еверолімусу

Слід уникати одночасного застосування еверолімусу з грейпфрутом, грейпфрутовим соком, плодами карамболи (тропічної зірки), гірким апельсином та іншими продуктами, що впливають на активність цитохрому Р450 та Р-глікопротеїну.

Вакцинація

Імунодепресанти можуть впливати на відповідь при вакцинації; на фоні лікування препаратом Афінітор вакцинація може бути менш ефективною. Слід уникати використання живих вакцин.

Побічні дії

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекції (опортуністичні інфекції, загострення вірусного гепатиту В), синусит, запалення підшкірної клітковини, гастроентерит, фарингіт, запалення зовнішнього вуха, інфекції шкірних покривів, оперізуючий лишай, шлункові інфекції, бронхіт

З боку обміну речовин та харчування: зниження апетиту, зменшення маси тіла, дегідратація.

З боку ендокринної системи: загострення цукрового діабету, вперше виявлений цукровий діабет.

З боку серцево-судинної системи: кровотечі, підвищення артеріального тиску, тромбоз глибоких вен, хронічна серцева недостатність.

З боку нервової системи: зміна сприйняття смаку, біль голови, запаморочення, втрата смакової чутливості.

З боку психіки: безсоння, агресивність.

З боку органу зору: кон'юнктивіт, набряк повік.

З боку дихальної системи: кашель, пневмоніт (включаючи альвеоліт, інтерстиціальну хворобу легень, альвеолярні легеневі кровотечі, інфільтрацію легень, легеневу токсичність), носову кровотечу, задишка, легенева емболія, кровохаркання, гострий респіраторний дис.

З боку травної системи: стоматит (включаючи афтозний стоматит та виразка язика та слизової оболонки порожнини рота), діарея, нудота, блювання, гастрит, сухість у роті, біль у ротовій порожнині, біль у животі, диспепсія, дисфагія.

Порушення з боку кістково-м'язової системи: артралгія.

З боку сечовидільної системи: протеїнурія, ниркова недостатність, прискорене сечовипускання вдень.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, сухість шкіри, свербіж, ураження нігтьових пластин, синдром долонно-підошовної еритродизестезії, еритема, акнеформний дерматит, акне, фурункульоз.

Порушення з боку системи кровотворення: справжня еритроцитарна аплазія кісткового мозку.

Загальні порушення: підвищена стомлюваність, астенія, запалення слизових оболонок, периферичні набряки, підвищення температури тіла, зниження маси тіла, біль у грудях, повільне загоєння ран.

Алергічні реакції: при застосуванні еверолімусу відзначалися випадки розвитку підвищеної чутливості, що проявляється анафілактичними реакціями, задишкою, "припливами" крові до обличчя, болем у грудях або ангіоневротичним набряком (наприклад, набряк дихальних шляхів та язика без або з порушенням дихання).

З боку лабораторних показників: зниження гемоглобіну, лімфопенія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія; підвищення концентрації холестерину, тригліцеридів, глюкози, підвищення активності ACT, підвищення креатиніну, підвищення активності АЛТ, підвищення білірубіну в сироватці крові, гіпофосфатемія та гіпокаліємія. Більшість відхилень лабораторних показників були легким і середнім ступенем тяжкості.

Особливі вказівки

Лікування препаратом Афінітор слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.

До початку лікування препаратом Афінітор та періодично під час терапії слід контролювати функцію нирок, включаючи визначення концентрації азоту сечовини крові, білка в сечі або вмісту креатиніну у сироватці крові та проводити клінічний аналіз крові (в т.ч. вміст формених елементів крові), а також контролювати концентрацію препарату у пацієнтів із СЕГА.

Слід забезпечити адекватний контроль концентрації глюкози крові до початку та під час лікування препаратом Афінітор.

Неінфекційний пневмоніт є класоспецифічним побічним ефектом похідних рапаміцину. При застосуванні препарату Афінітор також спостерігалися випадки розвитку неінфекційного пневмоніту (включаючи інтерстиціальну хворобу легень). У ряді випадків спостерігалися важкі форми захворювання (рідко зі смертельними наслідками). Діагноз неінфекційного пневмоніту слід припустити при розвитку таких неспецифічних проявів з боку органів дихання, як гіпоксія, плевральний випіт, кашель або задишка, а також за винятком за допомогою відповідних діагностичних досліджень інфекційної, пухлинної та інших причин таких проявів. Пацієнтам слід повідомляти лікаря про появу будь-яких нових або посилення наявних респіраторних симптомів. За наявності лише рентгенологічних ознак неінфекційного пневмоніту (за відсутності клінічно значущих симптомів) можна продовжувати лікування препаратом Афінітор без зміни дози. Якщо симптоми пневмоніту виражені помірно, необхідно розглянути питання про тимчасове зупинення терапії до зникнення симптомів. Для усунення симптомів можна застосовувати глюкокортикостероїди. Лікування препаратом можна відновити в дозі на 50% нижче за вихідну. При розвитку виражених симптомів неінфекційного пневмоніту (ступінь 3 або 4) терапію препаратом Афінітор слід припинити. Для усунення симптомів можна застосовувати глюкокортикостероїди. Залежно від конкретних клінічних умов після лікування пневмоніту терапію Афінітором можна відновити в дозі на 50% нижче за вихідну.

Афінітор має імуносупресивні властивості і може сприяти розвитку у хворих на бактеріальні, грибкові, вірусні або протозойні інфекції, особливо викликані умовно-патогенними мікроорганізмами. У пацієнтів, які приймали Афінітор, були описані місцеві та системні інфекції, включаючи

пневмонію, інші бактеріальні інфекції, а також грибкові інфекції, такі як аспергільоз або кандидоз, та вірусні інфекції, включаючи загострення вірусного гепатиту В. Деякі з цих інфекцій були важкими (з розвитком дихальної або печінкової недостатності) та іноді з летальним кінцем. Пацієнти повинні бути проінформовані про підвищений ризик розвитку інфекцій при застосуванні препарату Афінітор, та у разі появи симптомів інфекцій своєчасно звертатися до лікаря. Пацієнтам з інфекціями перед призначенням препарату Афінітор слід здійснити належне лікування.

У разі розвитку інвазивної системної грибкової інфекції терапію препаратом Афінітор слід відмінити та призначити відповідну протигрибкову терапію.

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Афінітор, спостерігалися виразкові ураження слизової оболонки ротової порожнини, стоматит та запалення слизової оболонки ротової порожнини. У таких випадках рекомендують місцеву терапію, проте слід уникати використання засобів для полоскання ротової порожнини, що містять спирт або перекис водню, оскільки їх застосування може погіршити стан. Протигрибкові засоби слід застосовувати лише у разі підтвердження грибкової інфекції.

Слід бути обережними при одночасному призначенні еверолімусу та помірних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 або інгібіторів Р-глікопротеїну.

Слід уникати одночасного призначення еверолімусу та потужних індукторів ізоферменту CYP3A4.

Використання в педіатрії

Протипоказано застосування еверолімусу у дітей та підлітків віком до 18 років за такими показаннями: поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак при неефективності антиангіогенної терапії, поширені та/або метастатичні нейроендокринні пухлини ШКТ, легені та підшлункової залози, гормонозалежний ангіоміоліпома нирки, асоційована з туберозним склерозом.

При порушеннях функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок корекція дози препарату не потрібна.

При порушеннях функції печінки

Протипоказане застосування при виражених порушеннях функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю) (відсутність даних щодо ефективності та безпеки).

У пацієнтів з порушеннями функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлд-П'ю) дозу препарату Афінітор слід зменшити до 5 мг на добу.

Вплив на здатність керувати автотранспортом та працювати з механізмами

Дослідження впливу препарату Афінітор на здатність до керування транспортними засобами та роботи з механізмами не проводились. Враховуючи можливість розвитку деяких побічних ефектів на фоні прийому препарату Афінітор (втома,

запаморочення, сонливість) пацієнтам слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги.

Вагітність та лактація

Протипоказано застосування препарату при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Під час терапії препаратом Афінітор та принаймні протягом 2 місяців після лікування пацієнтам слід використовувати надійні методи контрацепції.

Застосування у дитячому віці

Протипоказано: вік до 3 років (субепендимальні гігантоклітинні астроцитоми).

Протипоказано: вік до 18 років (за винятком субепендимальних гігантоклітинних астроцитів).

Застосування у літньому віці

Корекція дози препарату не потрібна.