Алімта (Alimta). Інструкція із застосування
Клініко-фармакологічна група
Протипухлинний препарат. Антиметаболіт
Форма випуску, склад та упаковка
|
Ліофілізат для приготування розчину для інфузій від білого до світло-жовтого або світло-жовтого із зеленуватим відтінком кольору. |
1 фл. |
|
пеметрексед (у формі пеметрекседу динатрію гептагідрату) |
500 мг |
Допоміжні речовини: манітол - 500 мг, хлористоводневої кислоти розчин 10% та/або натрію гідроксиду розчин 10% (додають у процесі виробництва для встановлення pH) - q.s.
Фармакологічна дія
Протипухлинний препарат, антиметаболіт. Пеметрексед є антагоністомфолієвої кислоти, дщо діє на багато мішенів її метаболізму та інгібує in vitro тимідилатсинтазу (TS), дигідрофолатредуктазу (DHFR), гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу (GARFT), фолат-залежними ферментами при біосинтезі тимідинових та пуринових нуклеотидів. Пеметрексед надходить у клітини за допомогою переносника відновлених фолатів та білкових фолат-зв'язувальних транспортних систем. Поступаючи в клітину, пеметрексед швидко і ефективно перетворюється на поліглутаматні форми за допомогою ферменту фолілполіглутаматсинтетази.
Поліглутаматні форми затримуються в клітинах і є потужнішими інгібіторами TS та GARFT. Поліглутамінування - це процес, залежний від часу та концентрації, який зустрічається в пухлинних клітинах і меншою мірою у нормальних тканинах. У поліглутамінованих метаболітів збільшений період напіввиведення, внаслідок цього збільшується дія препарату у пухлинних клітинах.
При комбінованому застосуванні пеметрекседу та цисплатину у дослідженнях in vitro спостерігався синергізм протипухлинної дії.
Фармакокінетика
Розподіл
У рівноважному стані Vd пеметрекседу становить 9 л/м "border-width: 1pt; border-color: windowtext;">2. Зв'язування з білками плазми – близько 81%.
Метаболізм
Пеметрексед обмежено метаболізується в печінці.
Виведення
Загальний плазмовий кліренс пеметрекседу складає 92 мл/хв, T Фармакокінетика у особливих клінічних випадках
При вираженій нирковій недостатності зв'язування пеметрекседу із білками плазми не змінюється.
Показання
- місцево-поширений або метастатичний неклітинний недрібноклітинний рак легені;
- Злоякісна мезотеліома плеври.
Протипоказання
- мієлосупресія (абсолютна кількість нейтрофілів <1500/мкл, тромбоцитів <100 000/мкл);
- виражена ниркова недостатність (КК 45 мл/хв);
- Вагітність;
- Період лактації (грудного вигодовування);
- дитячий вік (відсутність даних з безпеки та ефективності);
- Одночасне застосування з вакциною для профілактики жовтої лихоманки;
- Підвищена чутливість до пеметрекседу або допоміжних речовин, що входять до складу препарату.
З обережністю слід застосовувати препарат при порушенні функції печінки, при тяжких захворюваннях серцево-судинної системи, в т.ч. інфаркті міокарда та порушення мозкового кровообігу.
Дозування
Препарат вводять внутрішньовенно крапельно протягом 10 хв.
Місцево-поширений або метастатичний неклітинний недрібноклітинний рак легені
Перша лінія терапії. Комбіноване лікування з цисплатином: рекомендована доза препарату Алімта - 500 мг/м Підтримуюча хіміотерапія у хворих з відсутністю прогресування після першої лінії терапії, заснованої на похідних платини. Монотерапія: рекомендована доза препарату Алімта - 500 мг/м 2 день кожного 21-денного циклу.
Друга лінія терапії. Монотерапія: рекомендована доза препарату Алімта - 500 мг/м2 border-color: windowtext; 2 першого дня кожного 21-денного циклу.
Злоякісна мезотеліома плеври
Комбіноване лікування з цисплатином: рекомендована доза препарату Алімта - 500 мг/м 2 у перший день кожного 21-денного циклу. Цисплатин вводять у дозі 75 мг/м2 на фоні гідратації приблизно через 30 хв після введення препарату Алімта. першого дня кожного 21-денного циклу.
Рекомендації перед початком застосування препарату Алімта
Призначення дексаметазону (або аналога) у дозі 4 мг 2 рази на добу за 1 день до початку лікування препаратом Алімта, у день введення та наступний день після введення Алімти знижує частоту та вираженість шкірних реакцій.
Для зменшення токсичності препарату пацієнтам, які отримують Алімту, слід призначити препарати фолієвої кислоти або мультивітаміни, що містять фолієву кислоту, що забезпечують її добову потребу. Фолієву кислоту в добовій дозі (від 350 до 1000 мкг, в середньому 400 мкг) слід призначати як мінімум 5 днів протягом 7 днів перед першим введенням Алімти, протягом всього циклу лікування і протягом 21 дня після останнього введення Алімти. Пацієнтам також необхідно одноразово ввести вітамін 12 днів перед першим введенням Алімти, а потім через кожні 3 цикли після початку лікування. Наступні введення вітаміну В тій же дозі можна проводити в день введення Алімти.
Спостереження
Для всіх пацієнтів, які отримують пеметрексед, рекомендується проводити спостереження перед введенням кожної дози за загальним клінічним аналізом крові, включаючи визначення лейкоцитарної формули та числа тромбоцитів. Для оцінки функцій нирок та печінки перед кожним введенням пеметрекседу слід проводити біохімічний аналіз крові.
Перед початком кожного циклу хіміотерапії абсолютна кількість нейтрофілів повинна становити ≥1500 клітин/мкл, число тромбоцитів - ≥100 000 клітин/мкл, концентрація загального білірубіну - ≤1.5 разів від ВГН, рівень ЩФ, АСТ, АЛТ ≤3 разів від ВГН або ≤ разів від ВГН за наявності метастазів у печінці.
Рекомендації щодо зниження дози
Корекцію дози перед повторними курсами слід проводити з урахуванням найнижчого порога гематологічних показників або максимально вираженої негематологічної токсичності протягом попереднього циклу лікування.
Лікування може бути відстрочене через прояви токсичності. У міру відновлення лікування слід продовжувати відповідно до рекомендацій, наведених у таблицях 1-3, які стосуються застосування пеметрекседу в монотерапії або в комбінації з цисплатином.
У разі гематологічної токсичності рекомендована корекція дози Алімти та цисплатину представлена у таблиці 1.
|
Режим дозування препарату Алімта (при монотерапії або при комбінованій терапії) та цисплатину |
|
|
Гематологічна токсичність |
Корекція дози |
|
Мінімальний вміст нейтрофілів <500 клітин/мкл та мінімальний вміст тромбоцитів ≥50 000 клітин/мкл |
75% від попередньої дози (пеметрексед та цисплатин) |
|
Мінімальний вміст тромбоцитів < 50 000 клітин/мкл незалежно від мінімального вмісту нейтрофілів |
75% від попередньої дози (пеметрексед та цисплатин) |
|
Мінімальний вміст тромбоцитів < 50 000 клітин/мкл з кровотечею незалежно від мінімального вмісту нейтрофілів. |
50% від попередньої дози (пеметрексед та цисплатин) |
a (NCI-CTC).
При розвитку негематологічної токсичності (за винятком нейротоксичності) ≥3 ступеня терапію необхідно відкласти до відновлення показників, що відповідають рівню перед початком лікування. Далі терапію слід продовжувати відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці 2.
|
Режим дозування препарату Алімта (при монотерапії або при комбінованій терапії) та цисплатину |
||
|
Негематологічна токсичність a,b |
Доза Алімти (мг/м2) |
Доза цисплатину (мг/м2) |
|
Будь-яка токсичність 3 або 4 ступені за винятком запалення слизової оболонки |
75% від попередньої дози |
75% від попередньої дози |
|
Діарея, що вимагає госпіталізації (незалежно від ступеня) або діарея 3 або 4 ступеня |
75% від попередньої дози |
75% від попередньої дози |
|
Запалення слизової оболонки 3 або 4 ступені |
50% від попередньої дози |
100% від попередньої дози |
a Згідно з критеріями NCI-CTC
b виключаючи нейротоксичність
У разі нейротоксичності рекомендована корекція дози Алімти та цисплатину представлена в таблиці 3. При нейротоксичності 3 або 4 ступені лікування необхідно відмінити.
|
Режим дозування препарату Алімта (при монотерапії або при комбінованій терапії) та цисплатину |
||
|
Ступінь нейротоксичності |
Доза Алімти (мг/м2) |
Доза цисплатину (мг/м2) |
|
0-1 |
100% від попередньої дози |
100% від попередньої дози |
|
2 |
100% від попередньої дози |
50% від попередньої дози |
Лікування Алімтою слід відмінити, якщо у пацієнта відзначається гематологічна та негематологічна токсичність 3 або 4 ступені після двох зниження доз або негайно відмінити за наявності нейротоксичності 3 або 4 ступеня.
Дані про підвищення ризику побічних ефектів у пацієнтів віком 65 років і старші відсутні. Режим зниження доз відповідає загальним рекомендаціям.
У пацієнтів з порушенням функції нирок при КК не менше 45 мл/хв корекції дози та режиму введення препарату не потрібно. При КК менше 45 мл/хв застосування Алімти не рекомендується (у зв'язку з недостатністю даних щодо застосування препарату у цієї категорії пацієнтів).
Недостатньо даних щодо застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки з підвищенням вмісту білірубіну більш ніж у 1.5 рази від ВГН, або підвищенням активності трансаміназ більш ніж у 3 рази від ВГН (при відсутності метастазів у печінці) ), або більш ніж у 5 разів від ВГН (за наявності метастазів у печінці).
Рекомендації з приготування розчину для інфузій
Як розчинник використовується тільки 0.9% розчин .
Для одержання розчину для інфузій вміст флакону (500 мг) розчиняють у 20 мл 0.9% розчину натрію хлориду (без консервантів) до концентрації 25 мг/мл. Кожен флакон акуратно збовтують до повного розчинення ліофілізату. Отриманий розчин має бути прозорим; допустимо зміна кольору розчину від безбарвного до жовтуватого або зеленувато-жовтого кольору.
Відповідний обсяг одержаного розчину пеметрекседу слід додатково розвести до 100 мл 0.9% розчином натрію хлориду.
Перед введенням розчин препарату необхідно оглянути наявність частинок і зміну кольору.
Отриманий розчин для введення необхідно використовувати негайно або протягом 24 годин за умови зберігання за температури від 2 до 8°C, т.к. Алімта та рекомендований розчинник не містять протимікробних консервантів. Невикористаний розчин підлягає знищенню.
Передозування
Симптоми: можливе пригнічення кістковомозкового кровотворення, що проявляється нейтропенією, тромбоцитопенією та анемією; приєднання вторинних інфекцій, діарея, запалення слизових оболонок, висипання.
У разі підозри на передозування препарату слід регулярно контролювати загальний аналіз крові.
Лікування: симптоматичне, включаючи негайне застосування кальцію фолінату або фолінової кислоти.
Лікарська взаємодія
Дослідження in vitro продемонстрували, що пеметрексед активно секретується через ОАТ3 (переносник органічних аніонів людини 3 типу).
Спільне застосування з нефротоксичними препаратами (такими як аміноглікозиди, "петлеві" діуретики, платиновмісні препарати, циклоспорин) та/або речовинами, що виводяться нирками за допомогою канальцевої секреції (наприклад, пробенецид) може призвести до зниження кліренсу пеметрекседу.
Результати досліджень in vitro свідчать, що пеметрексед мінімально взаємодіє з препаратами, які метаболізуються ізоферментами CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2.
Фармакокінетика пеметрекседу не змінюється при застосуванні фолієвої кислоти всередину, вітаміну В Застосування НПЗЗ у високих дозах (наприклад, ібупрофену більше 1600 мг/добу або ацетилсаліцилової кислоти мг/добу) одночасно з терапією пеметрекседом навіть у пацієнтів з нормальною функцією нирок (КК ≥ 80 мл/хв) може призвести до зниження кліренсу пеметрекседу та посилення його побічної дії.
У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (КК 45-79 мл/хв) не рекомендується застосування НПЗЗ з коротким T1/ 2 протягом 2 днів перед застосуванням Алімти, в день застосування та протягом 2 днів після застосування.
З огляду на відсутність даних про можливу взаємодію між Алімтою та НПЗЗ з великим T1/2 (піроксикам , рофекоксиб), пацієнти з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості, які отримують НПЗЗ, повинні перервати їх застосування мінімум за 5 днів перед введенням Алімти, в день введення та протягом 2 днів після введення. Якщо потрібне спільне призначення НПЗЗ, пацієнтам необхідний суворий моніторинг токсичності, особливо мієлосупресії та токсичності з боку шлунково-кишкового тракту.
При одночасному застосуванні з ослабленими живими вакцинами можлива інтенсифікація процесу реплікації вакцинного вірусу, посилення його побічних/несприятливих ефектів та/або зниження вироблення антитіл в організмі хворого у відповідь на введення вакцини.
При одночасному застосуванні з пероральними антикоагулянтами слід регулярно контролювати MHO.
Фармацевтична взаємодія
Пеметрексед несумісний з розчином Рінгера-лактату і Спільне призначення пеметрекседу з іншими препаратами та розчинами не досліджено і тому не рекомендується (за винятком 0,9% розчину натрію хлориду).
Вагітність та лактація
Препарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації.
Побічні дії
Побічні ефекти, що спостерігалися при монотерапії пеметрекседом (місцево-поширений або метастатичний неклітинний недрібноклітинний рак легені) з додаванням фолієвої кислоти і вітаміну В12, представлені відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥10%), часто (≥1% і <10%), нечасто (≥ 0.1% та < 1%), рідко (< 0.1%).
З боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія, анемія; часто – тромбоцитопенія.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея; часто - підвищення активності АЛТ та АСТ, запор, біль у животі.
З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто - висипання/лущення; часто - свербіж шкіри, алопеція, багатоформна еритема.
З боку периферичної нервової системи: часто - сенсорна або моторна невропатія.
З боку сечовивідної системи: часто - підвищення концентрації сироваткового креатиніну.
З боку серцево-судинної системи: Нечасто - суправентрикулярна аритмія.
Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність; часто – лихоманка, приєднання вторинних інфекцій без нейтропенії, фебрильна нейтропенія, алергічні реакції.
Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні пеметрекседу в комбінації з цисплатином (місцево-поширений або метастатичний неклітинний недрібноклітинний рак легені) з додаванням фолієвої кислоти і вітаміну В, представлені відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥10%), часто (≥1% і < 10%), нечасто (≥0.1% та <1%), рідко (< 0.1%).
З боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея, запор; часто - диспепсія, печія, підвищення активності АЛТ та АСТ; нечасто – підвищення активності ГГТ.
З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто - алопеція; часто - висипання/лущення.
З боку периферичної нервової системи: часто - сенсорна невропатія, порушення смаку; нечасто – моторна невропатія.
З боку сечовидільної системи: дуже часто - підвищення концентрації сироваткового креатиніну; часто – зниження КК, ниркова недостатність.
З боку серцево-судинної системи: Не часто - аритмія.
З боку дихальної системи: нечасто - біль у грудній клітці.
Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність; часто – приєднання вторинних інфекцій, кон'юнктивіт, зневоднення, фебрильна нейтропенія, підвищення температури тіла.
Побічні ефекти, що спостерігалися при монотерапії пеметрекседом як підтримуюча терапія у пацієнтів з відсутністю прогресування після першої лінії (місцево-поширений або метастатичний неклітинний недрібноклітинний рак легені) з додаванням фолієвої кислоти і вітаміну В12, представлені відповідно до наступної частоти: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та <10%), нечасто (≥0.1% та <1%), рідко (<0.1%).
З боку системи кровотворення: дуже часто - анемія; часто – лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, анорексія; часто - блювання, запалення слизових оболонок шлунково-кишкового тракту, стоматит, діарея, запор, підвищення активності АЛТ та АСТ.
З боку шкіри та шкірних придатків: часто - висипання/лущення, алопеція, свербіж шкіри; нечасто – багатоформна еритема.
З боку периферичної нервової системи: часто - сенсорна і моторна невропатія.
<і>З боку сечовивідної системи: часто - підвищення концентрації сироваткового креатиніну, зниження клубочкової фільтрації, ниркова недостатність.
З боку серцево-судинної системи: Нечасто - суправентрикулярна аритмія.
Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність; часто – набряки, больовий синдром, фебрильна нейтропенія, приєднання вторинних інфекцій, лихоманка без нейтропенії, кон'юнктивіт, підвищене сльозовиділення, запаморочення; нечасто – алергічні реакції, тромбоемболія легеневої артерії.
Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні пеметрекседу в комбінації з цисплатином (злоякісна мезотеліома плеври) з додаванням фолієвої кислоти та вітаміну В З боку системи кровотворення: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.
З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, анорексія, стоматит/фарингіт, діарея, запор; часто – диспепсія, підвищення активності АЛТ, АСТ та ГГТ.
З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто - висип, алопеція.
З боку периферичної нервової системи: дуже часто - сенсорна невропатія; часто – порушення смаку; нечасто – моторна невропатія.
З боку сечовидільної системи: дуже часто - підвищення концентрації сироваткового креатиніну, зниження КК; часто – ниркова недостатність.
З боку серцево-судинної системи: Не часто - аритмія.
З боку дихальної системи: часто - біль у грудній клітці.
Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність; часто – кон'юнктивіт, зневоднення, фебрильна нейтропенія, приєднання вторинних інфекцій, підвищення температури тіла, кропив'янка.
Побічні ефекти, що спостерігалися при застосуванні пеметрекседу в інших клінічних дослідженнях
Серйозні серцево-судинні та цереброваскулярні побічні явища, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, інсульт, минуще порушення мозкового кровообігу, спостерігалися нечасто при застосуванні пеметрекседу в комбінації з іншими протипухлинними препаратами, при цьому в основному у пацієнтів з факторами ризику.
Також нечасто повідомлялося про випадки панцитопенії, езофагіту/променевого езофагіту.
У поодиноких випадках відзначався розвиток гепатиту потенційно тяжкого ступеня. При застосуванні пеметрекседу були зареєстровані випадки коліту (в т.ч. кишкова та ректальна кровотеча, іноді з летальним кінцем; перфорація стінки кишки, некроз стінки кишки та запалення сліпої кишки) та інтерстиціального пневмоніту з дихальною недостатністю, іноді з летальним кінцем (нечасто).
За результатами клінічних досліджень приблизно у 1% пацієнтів відзначався розвиток сепсису, у деяких випадках із летальним кінцем.
Постмаркетингові дані
Нечасто – набряки, ішемія кінцівок у деяких випадках з розвитком некрозу, гостра ниркова недостатність, променевий пневмоніт; рідко - у пацієнтів, які раніше отримували променеву терапію, відзначалися випадки повторного розвитку шкірних реакцій, подібних до променевих (анамнестична реакція на опромінення) при наступному призначенні пеметрекседу; також були зареєстровані випадки бульозного дерматиту, що включають синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, у деяких випадках із летальним кінцем; рідко повідомлялося про випадки розвитку гемолітичної анемії, анафілактичного шоку.
Умови та термін зберігання
Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 15°С до 25°С. Термін придатності – 3 роки.
Приготовлений розчин слід зберігати при температурі від 2° до 8°C трохи більше 24 год.
Особливі вказівки
Препарат Алімта слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.
Мієлосупресія є дозолімітуючою токсичністю пеметрекседу.
Перед кожним введенням Алімти необхідно проводити загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та кількості тромбоцитів.
Для оцінки функції нирок та печінки необхідно періодично проводити біохімічний аналіз крові.
Перед застосуванням препарату абсолютна кількість нейтрофілів повинна становити ≥1500/мкл, тромбоцитів ≥100 000/мкл.
Призначення фолієвої кислоти і вітаміну В 12 токсичності 3-4 ступеня, таких як нейтропенія, фебрильна нейтропенія та інфекція з нейтропенією 3-4 ступеня.
Призначення дексаметазону (або його аналога) у дозі 4 мг 2 рази на добу за 1 день до початку лікування пеметрекседом, у день введення та наступний день після введення пеметрекседу знижує частоту та вираженість дерматологічних реакцій.
Вплив наявності випоту в серозних порожнинах (асциту або плевриту) на дію пеметрекседу остаточно не відомий. У пацієнтів з випотом у серозних порожнинах, що перебувають у стабільному стані, не було відзначено відмінностей у концентраціях пеметрекседу в плазмі, що вводиться у стандартній дозі, або його кліренсу порівняно з пацієнтами без такого випоту. Таким чином, слід розглянути можливість дренування випоту перед початком лікування пеметрекседом, проте це не є обов'язковою умовою.
Під час терапії пеметрекседом і як мінімум протягом 6 місяців після цього необхідно використовувати надійні методи контрацепції.
Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами
Вплив пеметрекседу на здатність до керування транспортними засобами не вивчений. Однак пеметрексед може викликати підвищену стомлюваність, тому таким пацієнтам не рекомендується керувати транспортними засобами та займатися іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.
При порушеннях функції нирок
Для оцінки функції нирок необхідно періодично проводити біохімічний аналіз крові.
При порушеннях функції печінки
Для оцінки функції печінки необхідно періодично проводити біохімічний аналіз крові.
Застосування у літньому віці
Дані про підвищення ризику побічних ефектів у пацієнтів віком 65 років і старші відсутні. Режим зниження доз відповідає загальним рекомендаціям.
Застосування у дитячому віці
Алимту не рекомендується застосовувати в дітей віком, т.к. безпека та ефективність застосування у дітей не встановлена.
Умови відпустки з аптек
Препарат відпускається за рецептом.
