Трувада (Truvada). Інструкція із застосування

Діюча речовина:

Клініко-фармакологічна група

Форма випуску, складу та упаковки

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою світло-синього кольору, капсулоподібної форми, на одній стороні вигравірувано "GILEAD", на іншій стороні - "701"; на зламі таблетки білого кольору.

Кроскармеллоза натрію 60 мг, лактози моногідрат 80 мг, стеарат магнію 10 мг, целюлоза мікрокристалічна 300 мг, крохмаль прежелатинізований 50 мг.

Осадрай II синій Y-30-10701 40 мг (алюмінієвий лак на основі індигокарміну 2.152 мг, гіпромелоза 11.2 мг, лактози моногідрат 18 мг, 3.).

30 шт. – флакони з поліетилену високої густини (1) – пачки картонні.

Фармакологічна дія

Трувада – це комбінований препарат з фіксованою дозою емтрицитабіну та тенофовіру дизонроксилу фумарату.

Препарат Трувада має специфічну активність по відношенню до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу гепатиту В.

Механізм дії

Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизонроксилу фумарат in vivo перетворюється на тенофовір, аналог нуклеозидмонофосфату (нуклеотиду) аденозину .монофосфату. І емтрицитабін, і тенофовір мають специфічну активність по відношенню до вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2), і вірусу гепатиту В.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилуються під дією внутрішньоклітинних ферментів з утворенням змтрицитабіну трифосфату і тенофовіру дифосфату, відповідно. У дослідженнях in vitro було показано, що і емтрицитабін, і тенофовір при їхній одночасної присутності в клітинах можуть бути повністю фосфорильовані. Ізмфіцитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ-1 за конкурентним механізмом, результатом чого є термінація синтезу ланцюга ДНК. І емтрицитабін трифосфат, і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами ДНК-полімераз ссавців, не спостерігалося ознак токсичності по відношенню до мітохондрій in vitro та in vivo.

Противірусна активність

При використанні комбінованого препарату Трувада (емтрицитабіну та тенофовіру дизонроксилу фумарату) in vitro відзначався синергізм противірусної акгівності. У дослідженнях комбінованого застосування препарату з інгібіторами протеаз ВІЛ та нуклеозидними та ненуклеозидними аналогами інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ-1 відзначалися адитивні чи синергічні ефекти.

Емтрицитабін

Противірусна активність емтрицитабіну щодо лабораторних та клінічних ізолятів штамів ВІЛ-1 оцінювалася на лініях лімфобластоїдних клітин (клітинна лінія MAGI-CCR5) та мононуклеарних клітин периферичної крові. Концентрація емтрицитабіну ЄС 50  ), знаходилася в діапазоні від 0.0013 до 0.64 мкмоль.

У культурі клітин емтрицитабін виявив противірусну активність щодо ВІЛ-1 підтипів А, В, С, D, Е, F, G (50 мкмоль), а також пригнічуючу дію на деякі штами ВІЛ-2 (ЄС 50 склала 0.007-1.5 мкмоль ).

Тенофовір дизопроксилу фумарат

Противірусна активність тенофовіру щодо лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1 оцінювалася на лініях лімфобластоїдних клітин, первинних моноцитах/макрофагах та лімфоцитах периферичної крові. ЄС становив 0.04-8.5 мкмоль.

У культурі клітин тенофовір виявив противірусну активність щодо ВІЛ-1 підтипів А, В, С, D, Е, F, G (ЄС 50 50 5. 2.2 мкмоль), а також пригнічуючу дію на деякі штами ВІЛ-2 (ЄС50 знаходилося в діапазоні 1.6-4.9 мкмоль).

Резистентність

У дослідженнях in vitro та у деяких хворих, інфікованих ВІЛ-1, спостерігалася резистентність до емтрицитабіну та тенофовіру, виникнення якої було обумовлено мутаціями (за типом заміни) M184V/1 та K65R, відповідно.

Інших механізмів появи резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру виявлено не було.

Фармакокінетика

Одна таблетка препарату Трувада біоеквівалентна одній капсулі емтрицитабіну (200 мг) плюс одній таблетці тенофовіру дизопроксилу фумарату (300 мг). Після прийому одноразової дози комбінованого препарату Трувада натще і з їжею max тенофовіру дизопроксилу фумарату та емтрицитабіну в сироватці спостерігалися в інтервалі від 0.5 до 3 годин та від 0.5. відповідно. У результаті прийому таблеток препарату Трувада з їжею збільшувалася його біодоступність, при цьому площа під кривою «концентрація-час» та тенофовіру зростала приблизно на 35% і 15%. %, відповідно, а вміст емтрицитабіну не змінювалося.

Емтрицитабін

Після перорального прийому відзначається швидка та значна абсорбція емтрицитабіну; Cmax в плазмі досягається через 1-2 години після прийому. Після багаторазового перорального прийому емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих хворих на емтрицитабін у плазмі при рівноважному стані (середнє±стандартне відхилення) становить 1.8±0.7 мкг/мл, а площа під кривою «концентрація-час» при 24-годинному інтервалі між прийомами ,0±3,1 год×мкг/мл. Середні значення мінімальних концентрацій препарату в плазмі через 24 години після прийому в рівноважному стані становлять або перевищують середнє значення 90% концентрації, необхідної для пригнічення реплікації 90% вірусів in vitro.

Значення середньої абсолютної біодоступності емтрицитабіну в капсулах по 200 мг при прийомі натще становить 93%. Вміст емтрицитабіну в крові не змінюється при одночасному прийомі емтрицитабіну з їжею.

In vitro зв'язування емтрицитабіну з білками плазми становить менше 4% і не залежить від концентрації в діапазоні від 0.02 до 200 мкг/мл. Дані досліджень in vitro показують, що емтрицитабін не має інгібуючого впливу на ізоферменти цитохрому Р450 людини. Емтрицитабін в основному виводиться нирками (приблизно 86%) та через кишечник (приблизно 14%). 13% від введеної лози емтрицитабіну було виявлено у сечі у вигляді трьох передбачуваних метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому дорівнює 307 мл/хв.

Метаболіти емтрицитабіну включають 3'-сульфоксид діастереомери (приблизно 9% дози) та їх кон'югат з глюкуроновою кислотою у формі 2-0-глюкуроніду (приблизно 4% від дози). Після одноразового перорального прийому дози 1/2 емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. При подальшому дозуванні в курсовому режимі значення внутрішньоклітинного 1/2 емтрицитабіну – 5-трифосфату (активна частина емтрицитабіну) у мононуклеарних клітинах периферичної крові становить 39 годин.

Емтрицитабін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.

При багаторазовому прийомі препарату, що містить емтрицитабіну в дозах від 25 мг до 200 мг, характеристики його фармакокінстики знаходяться в пропорційній залежності від дози.

Тенофовір дизопроксилу фумарат

Після перорального прийому у ВІЛ-інфікованих хворих тенофовіру дизопроксилу фумарат швидко всмоктується та перетворюється на тенофовір. Cmax тенофовіра в сироватці досягається через 1 годину після прийому натще і через 2 години після прийому з нішою. Біодоступність тенофовіру та тенофовіру дизопроксилу фумарату після прийому внутрішньо натще становить приблизно 25%.

Зв'язування тенофовіру дизопроксилу фумарату з білками плазми людини in vitro становить менше 0.7% і не залежить від концентрації в межах 0.01-25 мкг/мл. В дослідженнях in vitro було доведено, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не пригнічують ферменти цитохрому Р450 людини. Більше того, при концентраціях значно вищі за терапевтичні (більше в 300 разів) тенофовір не впливає на метаболічні процеси за участю інших ізоферментів цитохрому Р450 (цитохром Р3А4, Р2Д6, Р2С9, Р2Е1 та ін.). Тенофовіру дизопроксилу фумарат не впливає на ізоферменти цитохрому Р450 за винятком Р1А1/2, коли спостерігалися невеликі, але статистично значущі зміни (6%). Виведення тенофовіру головним чином відбувається через нирки за допомогою клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції.

Після одноразового перорального прийому дози препарату 1/2 тенофовіру становить приблизно 17 годин.

Дослідження показують, що фармакокінетика тенофовіру не залежить від дози тенофовіру дизопроксилу фумарату (при дозованому режимі від 75 до 600 мг), так само як і у випадках багаторазового прийому препарату при різному режимі дозування.

Доклінічні дані з безпеки

Тенофовір дизопроксилу фумарат

Тенофовір дизпроксилу фумарат не показав значної канцерогенної активності в тривалих дослідженнях на підлогах при пероральному прийомі. У мишей була відзначена низька частота виникнення пухлин дванадцятипалої кишки, які були розцінені як пов'язані з високими концентраціями тенофовіру дизопроксилу фумарату в шлунково-кишковому тракті при введенні препарату в досить високій дозі 600 мг/кг. Механізм утворення пухлини у мишей і потенційне значення цього ефекту стосовно людей остаточно не зрозумілі. Тест на клітинах лімфоми миші in vitro Тенофовір дизопроксилу фумарату показав мутагенну дію, але при вивченні мутагенної дії in vitro в бактеріальному тесті (тест Еймса) були отримані негативні результати. У мікроядерному тесті у мишей in vivo при введенні тенофовіру дизопроксилу фумарату самцям у дозуванні до 2000 мг/кг результат був також негативним.

Емтрицитабін

Мутагенність: Емтрицитабін не показав мутагенної або кластерної дії у стандартних тестах генетичної токсичності.

Канцерогенність: у дослідженнях канцерогенності емтрицитабіну при введенні щурам та мишам протягом тривалого часу не виявлено будь-якої канцерогенної дії препарату.

Показання

- лікування ВІЛ-1 та ВІЛ-2 інфекції у дорослих у комплексній терапії з іншими антиретровірусними препаратами.

Протипоказання

- Пацієнтам з кліренсом креатиніну 30 мл/хв, а також пацієнтам, яким необхідний гемодіаліз;

- Період лактації;

- Дитячий вік до 18 років;

підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату.

С обережністю

- Літній вік;

- ниркова недостатність з кліренсом креатиніну більше 30 мл/хв та менше 50 мл/хв;

- Одночасний прийом з диданозином.

Не рекомендується приймати пацієнтам з дефіцитом лактази, непереносимістю лактози, глюкозо-галактозною маль-абсорбцією, оскільки препарат містить лактозу.

Дозування

Дорослим по 1 таблетці внутрішньо, під час їжі або натще.

Старим людям

З обережністю підбирають дозу для пацієнтів похилого віку, враховуючи велику частоту порушень функції печінки, нирок або серця, а також супутні захворювання або прийом інших лікарських засобів.

Пацієнтам з порушенням функції нирок

Для пацієнтів з легкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 50-80 мл/хв) прийом препарату Трувада 1 раз на день є безпечним та ефективним, тому немає потреби коригувати дозу; у цих пацієнтів необхідно проводити постійний контроль кліренсу креатиніну.

У пацієнтів з кліренсом креатиніну від 30 до 49 мл/хв інтервал між прийомами доз препарату слід коригувати відповідно до рекомендацій, наведених у таблиці 2.

Таблиця 2. Корекція дози у пацієнтів із зміненим кліренсом креатиніну

1 при підрахунках використовували ідеальну масу тіла

Антиретровірусна терапія показана, як правило, протягом усього життя. Тривалість терапії препаратом Трувада визначається лікарем, що індивідуально лікує.

Передозування

Клінічні дані щодо застосування препарату Трувада у дозах, що перевищують терапевтичні дози, відсутні.

У разі передозування пацієнт повинен бути під наглядом лікаря для виявлення ознак токсичності. При необхідності – проводить стандартну підтримуючу терапію. Гемодіаліз виводиться до 30% дози емтрицитабіну та приблизно 10% дози тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Лікарська взаємодія

Слід обережно призначати препарат Трувада з диданозином. Спільне застосування тенофовіру та диданозину в дозі 400 мг на добу призводить до посилення дії диданозину. Внаслідок збільшення вмісту препарату в організмі, за хворими, які одночасно одержують терапію тенофовіром та диданозином, слід проводити ретельне спостереження побічних ефектів, пов'язаних з диданозином (панкреатит, лактатцидоз). У пацієнтів, які отримували тенофовір та диданозин у дозі 400 мг на день, спостерігалося зменшення кількості CD4+ лімфоцитів. Дорослим пацієнтам з масою тіла понад 60 кг дозу диданозину слід знизити до 250 мг на добу. Пацієнтам, у яких виникли побічні явища, пов'язані з диданозином, слід припинити прийом диданозину.

Атазанавір та лопінавір/ритонавір здатні підвищувати концентрацію тенофовіру, тому необхідно ретельне спостереження за станом пацієнтів, які приймають препарат Трувада одночасно з цими препаратами. При сумісному призначенні рекомендується приймати атазанавір, у комбінації з ритонавіром (атазанавір 300 мг/ритонавір 100 мг). Не слід приймати одночасно атазанавір та препарат Трувада без ритонавіру.

У дослідженнях, проведених на здорових добровольцях, не спостерігалося клінічно значущих лікарських взаємодій між емтрицитабіном та індинавіром або ставудином, фамцикловіром та зидовудином. Також не спостерігалося клінічно значущих лікарських взаємодій між тенофовіром дизопроксилу фумаратом. абакавіром, або ефавіренцем, емтрицитабіном, індинавіром, лопінавіром/ритонавіром. метадоном, нсльфінавіром, пероральними контрацептивами, рибавірином, саквінавіром/ритонавіром.

Тенофовір в основному виводиться з організму через нирки, спільне застосування тенофовіру з препаратами, які впливають на функцію нирок або зменшують/припиняють активну канальцеву секрецію, може збільшити концентрацію тенофовіру в сироватці крові та/або збільшити концентрацію спільно застосовуваних препаратів, що виводяться через нирки.

Вагітність та лактація

Препарат Трувада слід застосовувати під час вагітності лише в тому випадку, якщо очікувана користь від матері перевищує потенційний ризик для плода.

Не рекомендується годувати груддю ВІЛ-інфікованим матерям, які отримували терапію препаратом Трувада з метою запобігання ризику постнатальної передачі ВІЛ.

Побічні дії

Так як Трувада містить емтрицитабін і тенофовір дизопроксил фумарат, то при його прийомі можливе виникнення побічних реакцій, за характером та ступенем тяжкості подібних тем, які виникають при прийомі цих антиретровірусних препаратів.

З боку системи крові та кровотворних органів: нейтропенія, анемія.

З боку імунної системи: алергічні реакції, зокрема ангіоневротичний набряк.

З боку обміну речовин: гіпофосфатемія, гіперглікемія, лактат-ацидоз, гіпергригліцеридемія, гіпокаліємія.

З боку нервової системи: запаморочення, біль голови, безсоння, депресія. З боку дихальної системи: задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту: діарея, блювання, нудота, метеоризм, підвищення активності амілази, біль у животі, здуття, панкреатит, диспепсія, підвищення активності ліпази.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: гіпербілірубінемія, гепатит, жирова дистрофія печінки, підвищення активності печінкових трансаміназ (найчастіше аспартатамінотранферази, аланінамінотрансферази, гамма-глутамілтранспептидази).

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: кожний висип, що іноді супроводжується свербінням (макуло-папульозний висип, кропив'янка, везикулярно-бульозний, пустульозний висип), або підошвах стоп).

З боку опорно-рухового апарату: підвищення рівня креатинкінази, рабдоміоліз, остеомаляція (проявляється болем у кістках, зрідка призводить до переломів), м'язова слабкість, міопатія.

З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок, у тому числі гострі, ниркова недостатність, гострий некроз канальців нирок, синдром Фанкони, ниркова тубулопатія проксимального типу, інтрегіціальний нефрит, нефрогенний нецукровий діабет, підвищення концентрації протеїнурію, поліурія.

Інші: астенія, стомлюваність.

Умови та термін зберігання

У сухому місці, захищеному від світла, при температурі не вище 30°С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 4 роки.

Особливі вказівки

Загальні

Трувада є комбінованим препаратом з фіксованою дозою емтрицитабіну та тенофовіру. Тому цей лікарський препарат не слід застосовувати одночасно з препаратами, які містять тенофовір. емтрицитабін або з препаратами, які містять ламівудін або адефовір (через їх схожість з емтрицитабіном). Це такі препарати, як Віреад (тенофовір), Емтріва (емтрицитабін), Атрипла (ефавіренц/емтрицитабін/тенофовір), Комбівір (ламівудін/зидовудін), Епівір (ламівудін), Епівір-HBV (ламівудін), Епзикомабак зидовудин), Гепсера (адефовір).

Пацієнтів слід інформувати про те, що лікування антиретровірусними препаратами не запобігає ризику передачі ВІЛ іншим людям. При статевих контактах слід дотримуватись відповідних запобіжних заходів.

Лактатацидоз, гепатомегалія зі стеатозом

При застосуванні аналогів нуклеозидів у вигляді монотерапії або спільно з іншими антиретровірусними препаратами були повідомлення про лактатацидоз та виражене збільшення печінки зі стеатозом, включаючи летальні випадки. Більшість таких випадків спостерігалося у жінок. Ожиріння та застосування нуклеозидів тривалої дії можуть бути факторами ризику. При появі у пацієнта ознак лактатацидозу, клінічних (з боку травної системи – нудота, блювання, біль у животі; загальне нездужання, втрата апетиту, втрата ваги; порушення дихання; неврологічні симптоми – порушення рухових функцій, м'язова слабкість) або лабораторних (вміст молочної кислот ) у сироватці крові вище 5 ммоль/л), або вираженої гепатотоксичності (які можуть включати збільшення печінки та стеатоз, навіть за відсутності вираженого підвищення активності трансаміназ), лікування препаратом слід припинити.

Пацієнти, інфіковані одночасно ВІЛ та вірусом гепатиту В

Усім ВІЛ-інфікованим пацієнтам перед початком антиретровірусної терапії рекомендується провести аналіз на наявність хронічного гепатиту В. Препарат Трувада не слід застосовувати для лікування хронічної інфекції вірусу гепатиту В. та лабораторне щонайменше протягом декількох місяців після припинення терапії препаратом Трувада. У ряді випадків може знадобитися відновлення терапії вірусного гепатиту В. У хворих з тяжким захворюванням печінки не рекомендується припиняти лікування, оскільки загострення гепатиту, що виникає після відміни терапії, може призвести до декомпенсації функції печінки.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Емтрицитабін і тенофовір виводяться в основному нирками. Спостерігалися порушення з боку нирок, включаючи випадки ниркової недостатності, гостру ниркову недостатність, підвищення рівня креатинкінази та синдром Фанкони (ураження канальців нирок з тяжкою гіпофосфатемією), які асоціюються із застосуванням тенофовіру.

Всім пацієнтам рекомендується визначати кліренс креатиніну до початку терапії, а також під час терапії препаратом Трувада та за клінічними показаннями. У хворих із загрозою ниркової недостатності слід проводити регулярний моніторинг кліренсу креатиніну та фосфору у сироватці крові.

Тому потенційну користь від прийому препарату Трувада слід оцінювати порівняно з потенційним ризиком токсичної дії на нирки.

Не рекомендується застосовувати препарат Трувада у хворих з кліренсом креатиніну – 30 мл/хв, а також у хворих, яким необхідний гемодіаліз.

Слід уникати прийому препарату одночасно з нефротоксичними препаратами або після недавнього застосування таких препаратів.

Вплив на кісткову систему

У клінічному дослідженні спостерігалося зменшення мінеральної щільності кісткової тканини в кістках поперекового відділу та стегнових кістках під час лікування препаратом Трувада. Більшість випадків зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігалося протягом перших 24-48 тижнів та зберігалося протягом 144 тижнів дослідження.

Слід спостерігати за станом кісткової тканини ВІЛ-інфікованих пацієнтів із патологічними переломами кісток в анамнезі та ризиком остеопенії. При підозрі на аномалію з боку кісткової системи необхідно провести відповідне обстеження.

Ліподистрофія

У пацієнтів, які отримували антирстровірусну терапію, спостерігався перерозподіл/накопичення жирової клітковини, включаючи центральне ожиріння, збільшення відкладення жирової клітковини в дорсоцервікальній ділянці («пагорб буйвола»), зменшення об'єму периферичної жирової тканини (зменшення жирової клітковини в області кінцівок), зменшення можлива гіпертрофія молочних залоз і «кушінгоїдний зовнішній вигляд». Механізм та віддалені наслідки цих ефектів нині невідомі. Причинно-наслідковий зв'язок встановлено не був.

Рання вірусологічна неефективність

У клінічних дослідженнях за участю ВІЛ-інфікованих хворих було показано, що ряд терапевтичних режимів, що передбачають використання лише трьох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, загалом менш ефективні, ніж потрійні режими, що передбачають використання двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у поєднанні або сну. , або з інгібітором протеази ВІЛ-1 Зокрема, повідомлялося про ранню вірусологічну неефективність та високу частоту появи мутацій (за типом заміни), що зумовлюють розвиток резистентності. Виходячи з цього режими, що передбачають застосування трьох нуклеозидних інгібіторів, слід використовувати з обережністю. За хворими, режим терапії яких передбачає використання лише трьох нуклеозидних інгібіторів, слід проводити ретельне спостереження; у таких випадках також рекомендується розглянути можливість зміни схеми лікування.

Синдром відновлення імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, спостерігався розвиток синдрому відновлення імунітету. На фоні відновлення імунної функції на початку комбінованої антиретровірусної терапії можливе загострення безсимптомних або остаточних опортуністичних інфекцій (інфекція, спричинена Mycobacterium avium та/або Pneumocystis jirovecii, цитомегаловірусна інфекція, пневмонія або туберкульоз). Такі реакції спостерігаються, як правило, у перші кілька тижнів або місяців застосування антиретровірусної терапії, пацієнти при цьому повинні перебувати під ретельним клінічним наглядом фахівців, які мають досвід лікування пацієнтів із ВІЛ захворюваннями.

Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами

Не проводилися дослідження щодо вивчення впливу препарату на здатність до керування автотранспортом або іншими механізмами. Пацієнтів слід проінформувати про можливе запаморочення під час лікування цим препаратом.

Пацієнтам, які приймають препарат Трувада, необхідно дотримуватися запобіжних заходів, або уникати керування транспортними засобами та заняттями іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій з урахуванням профілю побічних ефектів.

При порушеннях функції нирок

Протипоказано пацієнтам із кліренсом креатиніну – 30 мл/хв, а також пацієнтам, яким необхідний гемодіаліз.

З обережністю при нирковій недостатності з кліренсом креатиніну більше 30 мл/хв та менше 50 мл/хв.

Застосування у літньому віці

З обережністю підбирають дозу для пацієнтів похилого віку, враховуючи велику частоту порушень функції печінки, нирок або серця, а також супутні захворювання або прийом інших лікарських засобів.

Застосування в дитячому віці

Протипоказане застосування у дітей віком до 18 років.

Умови відпустки з аптек

За рецептом лікаря.