Глівек. Інструкція із застосування

Глівек® (Glivec)

Інструкція із застосування, протипоказання, склад.

Діюча речовина: Іматиніб* (Imatinib*)

Фармакологічна група:

протипухлинний засіб - протеінтирозинкінази інгібітор

Склад:

Капсули 100 мг

1 капс. активна речовина: іматініб 50 мг
100 мг

(відповідає 59,75 мг або 119,50 мг іматинібу мезилату)
допоміжні речовини: МКЦ - 46 мг/92 мг; кросповідон 7,5 мг/15 мг; кремнію діоксид колоїдний 1 мг/2 мг; магнію стеарат 0,75 мг/1,5 мг; титану діоксид 0,38 мг/0,6 мг; желатин 47,51 мг/74,81 мг; барвник заліза оксид жовтий 0,11 мг/0,03 мг; барвник заліза оксид червоний (для капс. 100 мг) - 0,56 мг. склад чорнила: барвник заліза оксид червоний (Е172); шелак; лецитин соєвий

Опис лікарської форми

Капсули, 50 мг: непрозорі, розмір №3, світло-жовтого або оранжево-жовтого кольору, з маркуванням «NVR SH» червоним чорнилом.

Капсули, 100 мг: непрозорі, розмір №1, помаранчевого або помаранчевого з сіруватим відтінком кольору, з маркуванням «NVR SI» червоним чорнилом.

Вміст капсул - порошок біло-жовтого кольору.

Фармакологічна дія

- протипухлинне.

Фармакодинаміка

Іматиніб виявляє вибіркову інгібуючу дію на фермент Bcr-Abl-тирозинкіназу, що утворюється при злитті ділянки гена Bcr (breakpoint cluster region) і протоонкогену Abl (Abelson), на клітинному рівні, селективно пригнічує проліферацію і викликає апоптоз-клітин. , включаючи незрілі лейкозні клітини, що утворюються у пацієнтів з позитивними та філадельфійською хромосомою хронічним мієлолейкозом та гострим лімфобластним лейкозом. Іматиніб селективно інгібує Всг-Abl-позитивні колонії, отримані з клітин крові хворих на хронічний мієлолейкоз.

Іматиніб інгібує проліферацію та індукує апоптоз клітин стромальних пухлин шлунково-кишкового тракту, що експресують тирозинкіназу з мутацією c-Kit рецептора.

Активація рецепторів до факторів росту тромбоцитів або Abl-фрагменту тирозинкінази може бути причиною розвитку як мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань, так і гіпереозинофільного синдрому та хронічного еозинофільного лейкозу та дерматофібросаркоми. Активація c-Kit рецептора тирозинкінази та рецепторів до факторів зростання тромбоцитів може лежати в основі патогенезу системного мастоцитозу. Іматиніб інгібує передачу сигналу в клітинах та клітинну проліферацію, що виникають внаслідок порушення регуляції активності факторів росту тромбоцитів та стовбурових клітин, c-Kit-рецептора та Abl-фрагменту тирозинкінази.

При застосуванні іматинібу у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами відзначалося достовірне збільшення загальної виживання хворих (48,8 міс) та виживання без ознак захворювання (21 міс). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 1 року знижує ризик розвитку рецидивів на 89%, збільшує виживання без ознак захворювання (38 міс – іматиніб порівняно з 20 міс – плацебо). Ад'ювантна терапія препаратом гастроінтестинальних стромальних пухлин протягом 3 років призводить до значного збільшення загальної виживаності та виживання без ознак прогресування захворювання в порівнянні з терапією протягом 1 року.

Фармакокінетика

Фармакокінетичні параметри іматинібу оцінювалися в діапазоні доз від 25 мг до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися в перший день, а також при досягненні Css іматинібу в плазмі на 7-й або 28-й день.

Абсорбція. Після прийому внутрішньо біодоступність препарату становить у середньому 98%. Коефіцієнт варіації показника AUC становить 40–60%. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг відзначено пряму лінійну залежність значення AUC від величини дози. При прийомі препарату з їжею з високим вмістом жирів, у порівнянні з прийомом натщесерце, спостерігається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення Cmax іматинібу в плазмі крові на 11%, AUC – на 7,4%) та уповільнення швидкості всмоктування (збільшення Tmax іматинібу у плазмі крові на 1,5 год).
Розподіл. Близько 95% іматинібу пов'язується з білками плазми (головним чином – з альбуміном та кислими альфа-глікопротеїнами, у незначній мірі – з ліпопротеїнами).

Метаболізм. Іматиніб метаболізується головним чином, у печінці з утворенням основного метаболіту (N-деметильоване піперазинове похідне), що циркулює в кров'яному руслі. In vitro метаболіт іматинібу має фармакологічну активність, подібну до активності вихідної речовини. Значення AUC метаболіту становить 16% від AUC іматинібу. Зв'язування метаболіту з білками плазми подібне до такого для іматинібу.

Выведение.Після прийому однієї дози препарат виводиться з організму протягом 7 днів, переважно у вигляді метаболітів (68% - кишечником і 13% - нирками). У незміненому вигляді виводиться близько 25% дози (20% – кишечником та 5% – нирками). T1/2 іматинібу становить близько 18 год.
При повторних прийомах препарату 1 раз на добу фармакокінетичні параметри не змінюються, а Css іматинібу перевищує вихідну в 1,5–2,5 раза.

У пацієнтів віком понад 65 років Vd збільшується незначно (на 12%). Для пацієнтів із масою тіла 50 кг середня величина кліренсу іматинібу становить 8,5 л/год, а для пацієнтів із масою тіла 100 кг – 11,8 л/год. Однак ці відмінності не є суттєвими та не вимагають корекції дозування препарату залежно від маси тіла пацієнта. Фармакокінетика іматинібу не залежить від статі. Зміни показників кліренсу та Vd іматинібу при одночасному застосуванні з іншими ЛЗ несуттєві та не вимагають зміни дози.

Як і у дорослих пацієнтів, у дітей та підлітків віком до 18 років відбувається швидке всмоктування препарату при прийомі внутрішньо. AUC у цієї групи пацієнтів у діапазоні доз 260 та 340 мг/м2 схожа з такою у дорослих у діапазоні доз 400 та 600 мг відповідно. При порівнянні у дітей та підлітків значень AUС0–24 на 1-й та 8-й дні після повторного прийому препарату у дозі 340 мг/м2 1 раз на добу відзначається зростання величини цього показника у 1,7 раза, що свідчить про кумуляцію іматинібу. br>
У пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки середні значення AUC не збільшуються. При застосуванні іматинібу у пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції нирок (Cl креатиніну 30 мл/хв) відзначається підвищення експозиції препарату в плазмі в 1,5-2 рази, що відповідає збільшенню концентрації кислих альфа-глікопротеїнів (основних білків плазми, що зв'язуються з іматинібом). Оскільки препарат незначно виводиться нирками, кліренс вільного іматинібу був однаковим для здорових добровольців та пацієнтів із порушеннями функції нирок. Кореляції між експозицією препарату та тяжкістю ниркових порушень не виявлено.

Покази препарату Глівек®

1. вперше виявлений позитивний за філадельфійською хромосомою (Ph+) хронічний мієлоїдний лейкоз (ХМЛ) у дітей та дорослих;
2. Ph+ ХМЛ у хронічній фазі при невдачі попередньої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або бластного кризу у дітей та дорослих;
3. вперше діагностований позитивний за філадельфійською хромосомою (Ph+) гострий лімфобластний лейкоз (ОЛЛ) у дорослих пацієнтів у комбінації з хіміотерапією;
4. рецидивуючий або рефрактерний Ph+ ОЛЛ у дорослих пацієнтів як монотерапія;
5. мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, пов'язані з генними перебудовами рецептора фактора росту тромбоцитів, у дорослих пацієнтів;
6. системний мастоцитоз у дорослих пацієнтів з відсутністю D816V з-Kit мутації або з невідомим c-Kit мутаційним статусом;
7. гіпереозинофільний синдром та/або хронічний еозинофільний лейкоз у дорослих з позитивною або негативною аномальною FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкіназою;

8. неоперабельні та/або метастатичні злоякісні гастроінтестинальні стромальні пухлини позитивні по c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів;
9. ад'ювантна терапія гастроінтестинальних стромальних пухлин, позитивних по c-Kit (CD 117) у дорослих пацієнтів;
10. неоперабельна, рецидивна та/або метастатична дерматофібросаркома, що вибухає, у дорослих пацієнтів.

Протипоказання

1. підвищена чутливість до іматинібу та інших компонентів препарату;
2. вагітність;
3. період лактації (грудного вигодовування);
4. дитячий вік до 2 років (ефективність та безпека досі не встановлені).

5. З обережністю: пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю, тяжкими порушеннями функції нирок, серцево-судинними захворюваннями або за наявності факторів ризику серцевої недостатності, а також при проведенні регулярної процедури гемодіалізу.

За наявності одного із перелічених захворювань перед прийомом препарату обов'язково слід проконсультуватися з лікарем.

Побічні дії

Профіль безпеки препарату Глівек добре вивчений. Більшість хворих при застосуванні препарату зазнають тих чи інших небажаних явищ (НЯ). Найчастішими НЯ (>10%), пов'язаними з прийомом препарату, були: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, головний біль, диспепсія, набряки , збільшення маси тіла, нудота, блювання, діарея, міалгії, м'язові судоми, висипання, слабкість, біль у животі. Здебільшого ці НЯ були легкими чи помірно вираженими. Лише 2–5% хворих припиняли терапію препаратом Глівек через розвиток НЯ.

Мієлосупресія, НЯ з боку ШКТ, набряки та висипання виникають при застосуванні іматинібу як при ХМЛ, так і при злоякісних стромальних пухлинах ШКТ. У пацієнтів з ХМЛ частіше розвивається мієлосупресія, а у пацієнтів зі злоякісними стромальними пухлинами ШКТ частіше виникають шлунково-кишкові та внутрішньопухлинні кровотечі.

Інші порушення з боку ШКТ, такі як обструкція ШКТ, перфорація та виразка, зустрічаються частіше при стромальних пухлинах ШКТ.

Іншими серйозними НЯпри застосуванні іматинібу є гепатотоксичність, гостра ниркова недостатність, гіпофосфатемія, порушення дихальної системи, синдром лізису пухлини та затримка росту у дітей. Можлива корекція дози препарату залежно від ступеня НЯ, аж до відміни препарату.

У ході клінічних досліджень у пацієнтів з ХМЛ та з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту відзначалися такі небажані явища, перелічені нижче за органами та системами із зазначенням частоти їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/ 100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), рідко (≥1/10000 <1/1000), дуже рідко (<1/10000), в т.ч. окремі повідомлення:

Інфекційні та паразитарні захворювання: нечасто — герпес простий, герпес оперізувальний, назофарингіт, пневмонія1, синусит, запалення підшкірної клітковини, інфекції верхніх дихальних шляхів, грип, інфекції сечовивідних шляхів, га; рідко - мікози.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): рідко — синдром лізису пухлини.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія; часто - панцитопенія, фебрильна нейтропенія; нечасто - тромбоцитемія, лімфопенія, пригнічення кістковомозкового кровотворення, еозинофілія, лімфаденопатія; рідко – гемолітична анемія.
Порушення з боку обміну речовин та харчування: часто — анорексія; нечасто – гіпокаліємія, підвищення або зниження апетиту, гіпофосфатемія, дегідратація, гіперурикемія, подагра, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія; рідко – гіперкаліємія, гіпомагніємія.
Порушення психіки: часто - безсоння; нечасто – депресія, тривога, зниження лібідо; рідко - сплутаність свідомості.
Порушення з боку нервової системи: дуже часто — головний біль2; часто – запаморочення, парестезії, порушення смаку, гіпостезія; нечасто - мігрень, сонливість, непритомність, периферична нейропатія, порушення пам'яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, геморагічний інсульт; рідко - підвищення ВЧД, судоми, неврит зорового нерва.
Порушення з боку органу зору: часто — набряк повік, підвищення сльозовиділення, кон'юнктивальні крововиливи, кон'юнктивіт, синдром сухого ока, нечіткість (затуманеність) зору; нечасто - подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру ока, ретинальні крововиливи, блефарит, макулярний набряк; рідко - катаракта, набряк диска зорового нерва, глаукома.
Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення: нечасто — вертиго, шум у вухах, зниження слуху.

Порушення з боку серця: нечасто — відчуття серцебиття, хронічна серцева недостатність, набряк легень, тахікардія, припливи4; рідко – аритмії, фібриляція передсердь, раптова зупинка серця; інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт, підвищення артеріального тиску, гематоми.

Порушення з боку судин: нечасто – крововиливи4; рідко – гематоми, похолодання кінцівок, зниження артеріального тиску, синдром Рейно.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки, середостіння: часто носова кровотеча, задишка, кашель; нечасто - плевральний випіт5, болі в глотці або гортані, фарингіт; рідко – плевральний біль, легеневий фіброз, легенева гіпертензія, легеневі крововиливи.
Порушення з боку травної системи: дуже часто — нудота, блювання, діарея, диспепсія, біль у животі6; часто - здуття живота, метеоризм, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, гастрит; нечасто — стоматит, виразка слизової оболонки ротової порожнини, шлунково-кишкові кровотечі7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров'ю, хейліт, дисфагія, панкреатит; рідко – коліт, паралітична/обтураційна кишкова непрохідність, запалення кишківника.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: часто підвищення активності печінкових ферментів, нечасто — жовтяниця, гепатит, гіпербілірубінемія, рідко — печінкова недостатність9, некроз печінки9.

Дерматологічні реакції: дуже часто — періорбітальні набряки, дерматит, екзема, висипання на шкірі; часто - набряклість обличчя, свербіж, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакції фотосенсибілізації; нечасто - пустульозний висип, петехії, підвищене потовиділення, кропив'янка, екхімози, підвищена схильність до утворення гематом, гіпотрихоз, гіперпігментація/гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, пошкодження нігтів, фолікуліт, петехії, псехії; рідко – гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світу), зміна кольору нігтів, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема, лейкопластичний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гостра генералізована пустульозна екзантема.

Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: дуже часто — м'язові спазми та судоми, м'язово-скелетні болі, включаючи міалгії, артралгії, біль у кістках8; часто - припухання суглобів; нечасто – скутість м'язів та суглобів, рідко – м'язова слабкість, артрити; частота невідома - уповільнення зростання у дітей.
Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — біль у нирках, гематурія, гостра ниркова недостатність, часте сечовипускання.

Порушення з боку ендокринної системи, статевих органів та молочних залоз: нечасто — гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, порушення менструального циклу, сексуальна дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки.

Загальні розлади: дуже часто — затримка рідини та набряки, підвищена стомлюваність, збільшення маси тіла; часто – слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння, зниження маси тіла, нечасто – біль у грудях, загальне нездужання.
Лабораторні та інструментальні дослідження: нечасто – підвищення активності ЛФ, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази та вмісту креатиніну в сироватці крові; рідко – підвищення активності амілази у плазмі крові.

При застосуванні препарату Глівек у клінічній практиці, а також у ході додаткових клінічних досліджень відзначалися наступні НЯ, перелічені нижче за органами та системами, із зазначенням частоти їх виникнення: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 < 1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), рідко (≥1/10000 <1/1000), дуже рідко (<1/10000), в т.ч. окремі повідомлення. Зв'язок між застосуванням препарату та нижчепереліченими НЯ не встановлений (розмір популяції пацієнтів невідомий).

Порушення з боку нервової системи: нечасто – набряк мозку.
Порушення з боку органу зору: рідко – крововилив у склоподібне тіло.

Порушення з боку серця та судин: нечасто – тромбози/емболії; рідко – перикардит; тампонада серця; дуже рідко – анафілактичний шок.
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки, середостіння: нечасто – гостра дихальна недостатність, інтерстиціальна пневмонія.

Порушення з боку травної системи: нечасто – ілеус (кишкова непрохідність), кровотечі з пухлини шлунково-кишкового тракту, некроз пухлини шлунково-кишкового тракту, перфорація шлунково-кишкового тракту; рідко - дивертикуліт.
Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: нечасто – долонно-підошовна еритродизестезія; рідко – ліхеноїдний кератоз, червоний плоский лишай; дуже рідко – токсичний епідермальний некроліз.
Порушення з боку кістково-м'язової та сполучної тканини: рідко – аваскулярний некроз/некроз головки стегнової кістки, рабдоміоліз/міопатія.

Порушення з боку статевих органів: дуже рідко - у жінок кровотеча з кісти жовтого тіла/яєчника.

Опис окремих НЯ

Пригнічення кровотворення

Частота пригнічення кровотворення та ступінь його виразності були максимальними у разі застосування препарату у високих дозах та, мабуть, залежали від стадії ХМЛ. Загалом пригнічення кровотворення на фоні застосування препарату Глівек® у хворих на ХМЛ було оборотним і в більшості випадків не вимагало відміни препарату або зменшення його дози. Скасування препарату знадобилося в невеликій кількості випадків. Також відзначалися такі явища, як панцитопенія, лімфопенія та пригнічення кровотворення.

Крововиливи/кровотечі

Найбільш частими клінічно значущими кровотечами були кровотечі із шлунково-кишкового тракту. Найчастіше вони виникали у пацієнтів з пізніми стадіями ХМЛ та у пацієнтів із злоякісними стромальними пухлинами ШКТ, у яких вони можуть бути наслідком основного захворювання (кровотеча з пухлини, обумовлена некрозом пухлини). У хворих на ХМЛ, у яких кровотворення було пригнічене вже до початку лікування, в ході лікування нерідко також відзначаються крововиливи в ЦНС або ШКТ. Встановлено, що у пацієнтів з лейкозами з гострим розвитком захворювання нерідко виникають кровотечі/крововиливи, зумовлені тромбоцитопіною або тромбоцитопатією.

Набряки та затримка рідини

Набряки є частим побічним ефектом іматинібу. Частота виникнення набряків у хворих, які отримують іматиніб за всіма показаннями, становить понад 50%. Частота та ступінь виразності набряків залежить від дози та, мабуть, корелює з концентрацією препарату в плазмі крові. Найчастіше виникають періорбітальні набряки, з дещо меншою частотою - набряки нижніх кінцівок. Специфічного лікування зазвичай не потрібне. У пацієнтів із набряками та затримкою рідини серцева недостатність відзначається рідко. У хворих із пізніми стадіями XMЛ частота серцевої недостатності була вищою, ніж у пацієнтів інших категорій, що можна пояснити їх ослабленим станом загалом. Та ж тенденція спостерігалася щодо ниркової недостатності у пацієнтів з набряками та затримкою рідини. Більшість пацієнтів з набряками та затримкою рідини були особами похилого віку (старше 65 років).

Висипання та важкі шкірні небажані реакції

У ряду пацієнтів, які отримували іматиніб, відзначався генералізований еритематозний, плямисто-папульозний і сверблячий висип, який міг самостійно проходити, незважаючи на продовження лікування препаратом. У деяких хворих виникала свербіж, що не супроводжується висипом; у ряді випадків була присутня еритродермія. Висип відзначався приблизно у третини всіх пацієнтів, які отримували іматиніб за всіма показаннями. Часто висип супроводжується свербежем і, як правило, проявляється у вигляді еритематозних, плямисто-папульозних уражень на передпліччя, тулубі або обличчі. Хоча в більшості випадків висип легкий і проходить без лікування, у більш важких випадках може знадобитися тимчасова або повна відміна препарату. Як правило, виразність висипу зменшується після призначення антигістамінних препаратів та кортикостероїдів для місцевого застосування. У деяких випадках потрібно використовувати препарати кортикостероїдів для системного застосування.

Гепатотоксичність

Препарат може чинити токсичну дію на печінку. Порушення біохімічних показників функції печінки, як правило, полягає у незначному підвищенні активності амінотрансфераз та підвищенні концентрації білірубіну в сироватці крові. Токсична дія на печінку зазвичай проявляється протягом перших двох місяців лікування, проте в ряді випадків вона виявлялася і через 6-12 місяців після початку лікування. Як правило, після відміни препарату біохімічні показники функції печінки нормалізуються протягом 1-4 тижнів. Відзначалися випадки розвитку цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності, у деяких випадках супроводжуються летальним результатом.

Непрохідність, перфорація чи виразка шлунка чи кишечника

У невеликої частини пацієнтів, які отримували іматиніб, відзначалося виразка шлунково-кишкового тракту, яке в окремих випадках може бути наслідком місцевої дратівливої дії іматинібу. Геморагічний некроз пухлини, а також непрохідність та перфорація шлунково-кишкового тракту найчастіше спостерігалися у пацієнтів із злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту. У разі метастазування злоякісних стромальних пухлин ШКТ некроз пухлини може виникати на тлі пухлинної відповіді, що в окремих випадках веде до перфорації. Непрохідність шлунково-кишкового тракту найчастіше виникала у пацієнтів із злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту, у яких її причиною можуть бути метастази або спайки, що виникли в результаті раніше проведеної операції на шлунково-кишковому тракті (у разі застосування препарату як засіб ад'ювантної терапії).

Тяжкі НЯ з боку дихальної системи

Тяжкі (іноді супроводжуються летальним наслідком) НЯ відзначалися на фоні прийому препарату Глівек®, а саме: гостра дихальна недостатність, легенева гіпертензія, інтерстиційна хвороба легень та фіброз легень. Супутня патологія серцево-судинної чи дихальної систем може посилювати тяжкість НЯ. Якщо будь-які з вказаних в інструкції побічних ефектів посилюються, або пацієнт помітив будь-які інші побічні ефекти, які не вказані в інструкції, необхідно повідомити про це лікаря.

Взаємодія
При одночасному застосуванні Глівеку з препаратами, що інгібують ізофермент CYP3A4 (в т.ч. кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, кларитроміцин), можливе уповільнення метаболізму іматинібу та збільшення його концентрації в плазмі крові. Необхідна обережність при поєднаному застосуванні препарату Глівек з препаратами - інгібіторами ізоферменту CYP3A4.

Навпаки, одночасне застосування препаратів, що є індукторами CYP3A4 (наприклад, дексаметазону, фенітоїну, фосфенітоїну, рифампіцину, фенобарбіталу або препаратів звіробою продірявленого, карбамазепіну, окскарбазепіну, примідону) і може призвести до посилення метаболіту.
При одночасному застосуванні іматинібу та симвастатину відзначається збільшення Cmax та AUC симвастатину у 2 та 3,5 рази відповідно, що є наслідком інгібування CYP3A4 іматинібом. Рекомендується бути обережним при одночасному застосуванні препарату Глівек® та препаратів, які є субстратами CYP3A4 і мають вузький діапазон терапевтичної концентрації (наприклад циклоспорин, пімозид).

Глівек® може збільшувати сироваткові концентрації інших препаратів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (тріазоло-бензодіазепіни, дигідропіридин, БКК, більшість інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази).

Іматиніб також інгібує CYP2C9 та CYP2С19 in vitro.

Подовження ПВ спостерігалося при одночасному застосуванні з варфарином. При одночасному призначенні з кумариновими похідними необхідний короткостроковий моніторинг ПВ на початку та наприкінці терапії Глівеком®, а також при зміні режиму дозування Глівеку®. Альтернативно слід розглянути питання щодо використання низькомолекулярних похідних гепарину.

При комбінації Глівека® з хіміотерапевтичними препаратами у високих дозах можливий розвиток транзиторної печінкової токсичності у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії.

При комбінації іматинібу та режимів хіміотерапії, які потенційно можуть викликати порушення функції печінки, слід передбачити контроль функції печінки.

In vitro Глівек® інгібує ізофермент CYP2D6 у тих же концентраціях, в яких він інгібує CYP3A4.

При застосуванні Глівеку в дозі 400 мг 2 рази на добу разом з метопрололом, субстратом ізоферменту CYP2D6, відзначається помірне зниження метаболізму метопрололу, що супроводжується підвищенням Cmax та AUC приблизно на 21%. Враховуючи помірне посилення ефектів препаратів, що є субстратами ізоферменту CYP2D6 (наприклад, метопрололу), при їх спільному застосуванні з Глівеком®, не потрібна зміна режиму дозування.

In vitro Глівек® інгібує О-глюкоронідацію парацетамолу/ацетамінофену. Описано випадок розвитку у пацієнта гострої печінкової недостатності з летальним кінцем при одночасному застосуванні Глівеку® та парацетамолу. Слід бути обережними при призначенні Глівека® разом з парацетамолом/ацетамінофеном.

Спосіб застосування та дози

Препарат слід приймати під час їжі, запиваючи повною склянкою води, щоб знизити ризик розвитку шлунково-кишкових розладів.

Дози 400 та 600 мг на добу приймають у 1 прийом; добову дозу 800 мг слід розділити на 2 прийоми - по 400 мг вранці та ввечері.

Пацієнтам, які не мають можливості проковтнути капсулу цілком, наприклад дітям, препарат можна приймати у розведеному вигляді; вміст капсул розводять водою чи яблучним соком.

Лікування препаратом проводять доти, доки зберігається клінічний ефект.

При ХМЛ рекомендована доза препарату Глівек® залежить від фази захворювання. У хронічну фазу ХМЛ доза становить 400 мг на добу; у фазу акселерації та при бластному кризі – 600 мг/добу. Препарат слід приймати 1 раз на добу.
При відсутності виражених побічних ефектів та нейтропенії або тромбоцитопенії, не пов'язаних з лейкозом, можливе підвищення дози з 400 до 600 або 800 мг у пацієнтів у хронічній фазі захворювання, та з 600 до 800 мг на добу у пацієнтів у фазі акселерації та при бласт. Таке підвищення дози може бути необхідним при прогресуванні ХМЛ (на будь-якій стадії), за відсутності задовільної гематологічної відповіді після 3 місяців лікування, цитогенетичної відповіді через 12 місяців терапії або при втраті раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді.

Розрахунок режиму дозування у дітей віком від 2 років ґрунтується на площі поверхні тіла. Дози 340 мг/м2/добу рекомендуються у дітей із хронічною фазою ХМЛ та фазою акселерації. Загальна добова доза не повинна перевищувати 600 мг. Добову дозу препарату можна приймати одномоментно або розділити на 2 рівні прийоми — вранці та ввечері.

При Ph+ ОЛЛ рекомендована доза препарату Глівек® становить 600 мг на добу.

При мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях рекомендована доза препарату Глівек® становить 400 мг/добу.

При неоперабельних та/або метастатичних злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах рекомендована доза препарату Глівек® становить 400 мг на добу. За відсутності побічних ефектів препарату та недостатньої відповіді можливе збільшення добової дози препарату Глівек з 400 до 600 або до 800 мг.

При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Глівек® слід припинити.

При застосуванні препарату як ад'ювантної терапії у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами рекомендована доза становить 400 мг на добу. Мінімальна тривалість лікування – 3 роки. Оптимальної тривалості ад'ювантної терапії не встановлено. При неоперабельній, рецидивній та/або метастатичній дерматофібросаркомері, що вибухає, рскомендована доза препарату Глівек® становить 800 мг на добу.

При системному мастоцитозі за відсутності D816V c-Kit мутації рекомендована доза препарату Глівек® становить 400 мг на добу. При невідомому мутаційному статусі та недостатній ефективності попередньої терапії рекомендована доза становить 400 мг на добу.

При системному мастоцитозі, обумовленому аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою, що утворюється в результаті злиття генів Fip like і PDGFR, рекомендована початкова доза становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності та відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг/добу.

При гіпереозинофільному синдромі та/або хронічному еозинофільному лейкозі (ГЕС/ХЕЛ)у дорослих пацієнтів рекомендована доза становить 400 мг/добу. У хворих з ГЕС/ХЕЛ, обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою, початкова доза, що рекомендується, становить 100 мг на добу. При недостатній ефективності та відсутності виражених побічних ефектів можливе підвищення дози до 400 мг на добу. Лікування препаратом проводять доти, доки зберігається клінічний ефект.

Пацієнти з порушенням функції печінки.
Оскільки іматиніб метаболізується головним чином у печінці, пацієнтам з легкими, помірними або тяжкими порушеннями печінки препарат Глівек® слід призначати в мінімальній добовій дозі — 400 мг. У разі розвитку небажаних токсичних ефектів дозу препарату необхідно зменшити. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю.

Пацієнти з порушенням функції нирок.
Нирки не відіграють істотної ролі у виведенні іматинібу та його метаболітів. У пацієнтів з порушеннями функції нирок або у хворих, яким потрібне систематичне проведення гемодіалізу, лікування препаратом Глівек® слід починати з мінімальної ефективної дози - 400 мг 1 раз на добу, дотримуючись обережності. При непереносимості препарату Глівек® початкова доза препарату може бути знижена, при недостатній ефективності – збільшена.

Пацієнти похилого віку.
У пацієнтів похилого віку не потрібна корекція режиму дозування препарату.

Коррекція режиму дозування при розвитку негематологічних побічних ефектів препарату

При розвитку будь-якого серйозного негематологічного побічного ефекту, пов'язаного з прийомом препарату, слід перервати терапію до вирішення ситуації. Потім лікування може бути відновлено в дозі, яка залежить від тяжкості побічного ефекту. При збільшенні концентрації білірубіну та активності трансамііаз печінки у сироватці крові у 3 та 5 разів вище ВГН, відповідно, лікування препаратом слід тимчасово призупинити до зниження концентрації білірубіну до значення менше 1,5 х ВГН та активності печінкових трансаміназ до значення менше 2,5 х ВГН . Терапію препаратом Глівек® відновлюють зі зменшеної добової дози: у дорослих дозу зменшують з 400 до 300 мг на добу або з 600 до 400 мг на добу, або з 800 до 600 мг на добу; у дітей - з 340 до 260 мг/м2 на добу.
Корекція режиму дозування при розвитку серйозних побічних ефектів з боку системи кровотворення (важка тромбоцитопенія, нейтропенія)

При виникненні нейтропенії та тромбоцитопенії потрібна тимчасова відміна препарату або зменшення його дози залежно від ступеня виразності цих небажаних явищ. При системному мастоцитозі (СМ) і ГЕС/ХЕЛ, обумовлених аномальною FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкіназою (початкова доза препарату Глівек® 100 мг), у разі зниження абсолютного числа нейтрофілів 1000/мкл та/або числа 0 /мкл рекомендується:

1. Відмінити препарат Глівек доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не досягне ≥1500/мкл і тромбоцитів ≥75000/мкл;

2. Відновити лікування препаратом Глівек у дозі, що застосовується до переривання терапії.

При хронічній фазі ХМЛ у дітей та дорослих (початкова доза для дорослих — 400 мг, для дітей — 340 мг/м2), злоякісних гастроінтестинальних стромальних пухлинах, мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях. СМ та ГЕС/ХЕЛ у дорослих пацієнтів (початкова доза для дорослих — 400 мг) у разі зниження абсолютної кількості нейтрофілів <1000/мкл та/або числа тромбоцитів <50000/мкл рекомендується:

1. Відмінити препарат Глівек доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не стане ≥1500/мкл і тромбоцитів ≥75000/мкл;

2. Відновити лікування препаратом Глівек у дозі, що застосовується до переривання терапії.

3. У разі повторного зниження числа нейтрофілів 1000/мкл та/або числа тромбоцитів 50000/мкл слід повторити дії, зазначені в пункті 1, а потім відновити лікування препаратом Глівек у зменшеній дозі 300 мг (у дітей – 260 мг /м2).
У фазу акселерації та бластного кризу XМЛ у дітей та дорослих та при Ph+ ОЛЛ у дорослих пацієнтів (початкова доза для дорослих – 600 мг, для дітей – 340 мг/м2) у разі зниження абсолютного числа нейтрофілів – 500/мкл та/або числа тромбоцитів <10000/мкл після одного та більше місяців лікування рекомендується:

1. Перевірити, чи є цитопенія наслідком лейкозу (дослідження кісткового мозку);
2. Якщо цитопенія не пов'язана з лейкозом, зменшити дозу препарату Глівек до 400 мг (у дітей – 260 мг/м2);
3. Якщо цитопенія зберігається протягом 2 тижнів, зменшити дозу до 300 мг (у дітей – 200 мг/м2);
4. Якщо цитопенія зберігається протягом 4 тижнів та її зв'язок з лейкозом не підтверджено, відмінити препарат Глівек® доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не досягне ≥1000/мкл та тромбоцитів ≥20000/мкл; потім відновити лікування препаратом Глівек у дозі 300 мг (у дітей – 260 мг/м2).

При неоперабельній, рецидивній та/або метастатичній дерматофібросаркомі (початкова доза препарату Глівек® 800 мг) у разі зниження абсолютного числа нейтрофілів <1000/мкл та/або числа тромбоцитів <50000/мкл br>
1. Відмінити препарат Глівек до тих пір, поки абсолютна кількість нейтрофілів не досягне ≥1500/мкл та тромбоцитів ≥75000/мкл;

2. Відновити лікування препаратом Глівек у дозі 600 мг. У разі повторного зниження числа нейтрофілів менше 1000/мкл та/або числа тромбоцитів менше 50000/мкл слід повторити дії, зазначені в пункті 1, а потім відновити лікування препаратом Г'лівек у зменшеній дозі (400 мг).

Передозування

Є повідомлення про окремі випадки передозування препарату.

Симптоми: в одному випадку при прийомі Глівеку® в дозі 1200 мг протягом 6 днів у пацієнта з ХМЛ у фазі бластного кризу відзначено: підвищення рівня креатиніну у сироватці 1-го ступеня, асцит 2-го ступеня, підвищення активності печінкових трансаміназ, збільшення рівня білірубіну 3-го ступеня. Також є повідомлення про розвиток сильних м'язових судом після прийому Глівеку в дозі 1600 мг на добу протягом 6 днів. Після тимчасового припинення терапії препаратом дані явища зникали.
Лікування: рекомендується медичне спостереження та симптоматична терапія. Антидот до Глівека® невідомий.

Особливі вказівки

Лікування препаратом Глівек® слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами.

При поводженні з препаратом слід уникати потрапляння його на шкіру та очі, а також вдихання порошку препарату. Досвід лікування препаратом Глівек® дітей з ХМЛ віком до 2 років обмежений, досвід застосування препарату за іншими показаннями обмежений у пацієнтів віком до 18 років. Довгострокові ефекти тривалого впливу препарату Глівек на зростання у дітей невідомі. Але оскільки є повідомлення про випадки затримки росту, рекомендується проводити ретельний контроль за зростанням у дітей, які застосовують препарат Глівек®. При застосуванні препарату Глівек® рекомендується регулярно проводити клінічні аналізи крові та здійснювати контроль функції печінки (трансамінази, білірубін, ЛФ).

Слід забезпечити ретельне спостереження за пацієнтами із захворюваннями серця та нирок.

У зв'язку з тим, що при застосуванні препарату Глівек у 1–2% випадків спостерігається виражена затримка рідини, рекомендується регулярно контролювати масу тіла пацієнтів. У разі несподіваного швидкого збільшення маси тіла слід провести обстеження хворого та при необхідності тимчасово припинити терапію препаратом Глівек® та/або призначити діуретики. Найбільша частота розвитку затримки рідини відзначається у літніх пацієнтів із супутніми серцево-судинними захворюваннями.

В окремих випадках виражена затримка рідини може мати важкий перебіг із летальним кінцем. При застосуванні препарату відзначалася смерть пацієнта з бластним кризом та комплексною симптоматикою: плевральним випотом, застійною серцевою та нирковою недостатністю. При призначенні препарату пацієтам із захворюваннями печінки, слід регулярно проводити клінічний аналіз крові та визначати активність печінкових ферментів.

Оскільки є повідомлення про розвиток гіпотиреозу на фоні застосування препарату Глівек у пацієнтів, які перенесли тиреоїдектомію та одержують замісну терапію левотироксином натрію, необхідно регулярно проводити визначення концентрації тиреотропного гормону у даної категорії хворих. У пацієнтів із синдромом гіпереозинофілії та захворюваннями серця на початку терапії іматинібом спостерігалися окремі випадки розвитку кардіогенного шоку/лівошлуночкової недостатності. Ці небажані явища купуються після введення системних кортикостероїдів, вжиття заходів, спрямованих на підтримку кровообігу, та тимчасової відміни препарату Глівек®. У пацієнтів з МДС/МПЗ та високим рівнем еозинофілів слід проводити ЕКГ-дослідження та визначати сироваткову концентрацію кардіоспецифічного тропоніну. При виявленні відхилень від норми, на початку терапії слід розглянути можливість профілактичного застосування системних глюкокортикостероїдів (1–2 мг/кг) протягом 1–2 тижнів одночасно з іматинібом.

У пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами у клінічних дослідженнях 3-ї фази кровотечі різної локалізації відзначалися у 12,9% випадків; у дослідженнях 2-ї фази шлунково-кишкові кровотечі відзначалися у 8 хворих (5,4%), кровотечі з пухлинних вогнищ – у 4 пацієнтів (2,7%). Кровотечі спостерігалися як у органах черевної порожнини, і у печінки, залежно від локалізації пухлинних вогнищ. Необхідно контролювати стан шлунково-кишкового тракту у пацієнтів з метастатичними злоякісними гастроінтестинальними стромальними пухлинами на початку терапії іматинібом.

Під час терапії препаратом Глівек® і як мінімум протягом 3 місяців слід використовувати надійні способи контрацепції.

Виражене підвищення активності печінкових трансаміназ або білірубіну відзначалося у менш ніж 3% пацієнтів з XMJI і зазвичай контролювалося зниженням дози препарату або тимчасовим перериванням лікування (середня тривалість таких епізодів становила близько 1 тижня).

Внаслідок ризику розвитку синдрому лізису пухлини перед призначенням препарату Глівек® слід за необхідності скоригувати клінічно виражену дегідратацію та підвищений рівень сечової кислоти у пацієнтів.

Вплив на здатність виконувати потенційно небезпечні види діяльності, що потребують особливої уваги та швидких реакцій. Деякі побічні ефекти препарату, такі як запаморочення та нечіткість (затуманювання) зору, можуть негативно впливати на здатність до керування автотранспортом та до виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій. У зв'язку з цим, хворим, які отримують Глівек®, слід виявляти підвищену увагу та обережність при керуванні транспортними засобами та виконанні потенційно небезпечних видів діяльності.

Форма випуску

Капсули 50мг. 10 шт. у блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ. 3 блістери поміщають у картонну пачку.

Капсули 100мг. 12 шт. у блістері з ПВХ/ПЕ/ПВДХ. 2, 3, 4, 8, 10 та 15 блістерів поміщають у картонну пачку.

Виробник

Новартіс Фарма АГ.

Вироблено: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія.

Ліхтштрассе 35, 4056 Базель, Швейцарія.

Вироблено:Швейцарія, 4332 Штейн, Шаффхфузенштрассе

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Swizerland.