Адемпас. Інструкція із застосування

Клініко-фармакологічна група

Стимулятор гуанілатциклази. Препарат, що застосовується при легеневій гіпертензії.

Форма випуску, склад та упаковка

Таблетки, покриті плівковою оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі, на одному боці методом видавлювання нанесено "R" і "0.5", на іншій стороні логотип компанії Байєр у вигляді хреста.

В 1 таблетці дотримується:

активна речовина: ріоцигуат мікронізований - 0.5 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна - 35 мг, кросповідон - 6 мг, гіпромелоза 2910 - 3 мг, лактози моногідрат - 39.8 мг, магнію стеарат - 0.6 мг, натрію лаурилсульфат - 0.

Склад плівкової оболонки: гіпролоза – 1.1 мг, гіпромелоза 2910 – 0.36 мг, пропіленгліколь – 0.21 мг, титану діоксид – 0.83 мг.

21 шт. - блістери (2) - пачки картонні.
21 шт. - блістери (4) - пачки картонні.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою блідо-жовтого кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні методом видавлювання нанесено "R1", на іншій стороні логотип компанії Байєр у вигляді хреста.

В 1 таблетці дотримується:

активна речовина: ріоцигуат мікронізований - 1 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна - 35 мг, кросповідон - 6 мг, гіпромелоза 2910 - 3 мг, лактози моногідрат - 39.2 мг, магнію стеарат - 0.6 мг, натрію лаурилсульфат - 0.

Склад плівкової оболонки: гіпролоза – 1.1 мг, гіпромелоза 2910 – 0.36 мг, пропіленгліколь – 0.21 мг, титану діоксид – 0.82 мг, барвник заліза оксид жовтий – 0.01 мг.

21 шт. - блістери (2) - пачки картонні.
21 шт. - блістери (4) - пачки картонні.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою жовтого кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні методом видавлювання нанесено "R" і "1.5", на іншій стороні логотип компанії Байєр у вигляді хреста.

В 1 таблетці дотримується:

активна речовина: ріоцигуат мікронізований - 1.5 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 35 мг, кросповідон - 6 мг, гіпромелоза 2910 - 3 мг, лактози моногідрат - 38.7 мг, магнію стеарат - 0.6 мг, натрію лаурилсульфат - 0.

Склад плівкової оболонки: гіпролоза - 1.1 мг, гіпромелоза 2910 - 0.36 мг, пропіленгліколь - 0.21 мг, титану діоксид - 0.73 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.1 мг.

21 шт. - блістери (2) - пачки картонні.
21 шт. - блістери (4) - пачки картонні.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою блідо-жовтогарячого кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні методом видавлювання нанесено "R2", на іншій стороні логотип компанії Байєр у вигляді хреста.

В 1 таблетці дотримується:

активна речовина: ріоцигуат мікронізований - 2 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна - 35 мг, кросповідон - 6 мг, гіпромелоза 2910 - 3 мг, лактози моногідрат - 38.2 мг, магнію стеарат - 0.6 мг, натрію лаурилсульфат - 0.

Склад плівкової оболонки: гіпролоза - 1.1 мг, гіпромелоза 2910 - 0.36 мг, пропіленгліколь - 0.21 мг, титану діоксид - 0.61 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.2 мг, барвник заліза оксид2 червоний.

21 шт. - блістери (2) - пачки картонні.
21 шт. - блістери (4) - пачки картонні.

Таблетки, покриті плівковою оболонкою коричнево-жовтогарячого кольору, круглі, двоопуклі, на одній стороні методом видавлювання нанесено "R" і "2.5", на іншій стороні логотип компанії Байєр у вигляді хреста.

В 1 таблетці дотримується:

активна речовина: ріоцигуат мікронізований - 2.5 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна - 35 мг, кросповідон - 6 мг, гіпромелоза 2910 - 3 мг, лактози моногідрат - 37.7 мг, магнію стеарат - 0.6 мг, натрію лаурилсульфат - 0.

Склад плівкової оболонки: гіпролоза - 1.1 мг, гіпромелоза 2910 - 0.36 мг, пропіленгліколь - 0.21 мг, титану діоксид - 0.35 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.4 мг, барвник заліза оксид8 червоний.

21 шт. - блістери (2) - пачки картонні.
21 шт. - блістери (4) - пачки картонні.

Показання

Хронічна тромбоемболічна легенева гіпертензія (ХТЕЛГ), група 4 за класифікацією ВООЗ:

- неоперабельна ХТЕЛГ;

- персистуюча або рецидивна ХТЕЛГ після оперативного лікування.

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ), група 1 за класифікацією ВООЗ, ІІ-ІІІ ФК за класифікацією ВООЗ (у монотерапії або в комбінації з антагоністами рецепторів ендотеліну або простаноїдами):

- Ідіопатична ЛАД;

- Спадкова ЛАД;

— ЛАГ, асоційована із хворобами сполучної тканини.

Протипоказання

- Одночасний прийом з нітратами або донаторами оксиду азоту (такими, як амілнітрит) у будь-якій лікарській формі;

- одночасне застосування з препаратами групи інгібіторів фосфодіестерази (ФДЕ), у т.ч. з препаратами групи інгібіторів ФДЕ-5, такими як силденафіл, варденафіл, тадалафіл, або з препаратами групи неспецифічних інгібіторів ФДЕ, такими як дипіридамол та теофілін;

- Природжений дефіцит лактази, непереносимість лактози, глюкозо-галактозна мальабсорбція (у зв'язку з наявністю у складі лактози);

- Тяжкі порушення функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, клас С), т.к. досвід клінічного застосування відсутній;

- Тяжка артеріальна гіпотензія на момент початку терапії (систолічний АТ менше 95 мм рт.ст.), т.к. досвід клінічного застосування відсутній);

- тяжкі порушення функції нирок (КК менше 15 мл/хв) та застосування у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі (досвід клінічного застосування відсутній);

- Вагітність;

- Період грудного вигодовування;

- Вік до 18 років;

- Підвищена чутливість до ріоцигуату або будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату.

З обережністю слід призначати препарат у таких ситуаціях:

- у пацієнтів з легеневою гіпертензією, які мають додаткові фактори ризику кровотечі з дихальних шляхів, особливо у тих, хто отримує антикоагулянтну терапію;

- у пацієнтів, які отримують гіпотензивну терапію, або у пацієнтів з вихідною артеріальною гіпотензією, гіповолемією або тяжкою обструкцією шляхів відтоку з лівого шлуночка або вегетативною дисфункцією;

- при одночасному застосуванні з потужними інгібіторами ізоферменту CYP1A1, такими як інгібітор тирозинкінази ерлотиніб, та потужними інгібіторами P-gp/BCRP, такими як імуносупресивний препарат циклоспорин А;

- у пацієнтів з порушеннями функції нирок (КК менше 80 мл/хв, але понад 15 мл/хв);

- У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, клас В);

- У пацієнтів похилого віку (65 років і старше).

Дозування

Препарат приймають внутрішньо. Адемпас можна приймати під час їжі або незалежно від часу їди.

Початок терапії

Рекомендована початкова доза становить 1 мг 3 рази на добу протягом 2 тижнів. Таблетки повинні прийматися 3 рази на добу з інтервалом приблизно 6-8 годин, одночасно з їдою або незалежно від часу їди.

При систолічному АТ ≥95 мм рт.ст. і відсутність симптомів артеріальної гіпотензії, дозу слід збільшувати на 0.5 мг кожні 2 тижні до максимальної добової дози 2.5 мг 3 рази на добу.

При систолічному АТ 95 мм рт.ст. і за умови відсутності симптомів гіпотензії дозу слід залишити колишньою.

Якщо в будь-який момент на етапі титрування дози систолічний АТ 95 мм рт.ст. і при цьому відзначаються ознаки артеріальної гіпотензії, поточну разову дозу слід зменшити на 0.5 мг, тобто. рекомендувати призначити раніше прийняту та добре переносиму дозу.

Підтримуюча доза

Підібрану дозу слід підтримувати, якщо не розвиваються симптоми артеріальної гіпотензії.

Максимальна добова доза препарату Адемпас становить 7,5 мг.

У разі пропуску чергової дози препарату слід прийняти наступну дозу відповідно до призначеної схеми застосування.

У разі розвитку небажаних реакцій після застосування призначеної дози препарату доза може бути знижена у будь-який момент проведення лікування.

Скасування лікування

У разі необхідності перерви у лікуванні на 3 дні і більше, слід повернутися до початкової дози та відновити прийом препарату, починаючи з дози 1 мг 3 рази на добу протягом 2 тижнів; потім продовжити лікування з наступним титруванням дози, як описано вище.

Особливі групи пацієнтів

Безпека та ефективність препарату Адемпас не були вивчені у пацієнтів у віком до 18 років. Оскільки доступні дані щодо застосування препарату у дітей відсутні, Адемпас протипоказаний пацієнтам віком до 18 років.

У пацієнтів похилого віку (65 років і старше) слід дотримуватись особливої обережності при доборі дози.

У пацієнтів з порушенням функції нирок (КК менше 80 мл/хв, але більше 15 мл/хв) відзначався більш виражений ефект препарату Адемпас, тому при доборі дози у таких пацієнтів слід дотримуватися особливої обережності. Протипоказано застосування препарату Адемпас у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 15 мл/хв) або на гемодіалізі, оскільки дослідження у таких пацієнтів не проводилися.

Концентрації ріоцигуату в плазмі у пацієнтів з легким порушенням функції печінки (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю, клас А) подібні до концентрацій ріоцигуату в плазмі у здорових добровольців. У пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (7-9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, клас В) відзначали більш виражений ефект препарату Адемпас. При доборі дози у таких пацієнтів слід дотримуватись особливої обережності. Застосування препарату Адемпас у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (понад 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, клас С) протипоказано, тому що симптоми симптоматики хворі. Дослідження у цієї групи пацієнтів не проводилися.

Пацієнтам, що палять, настійно рекомендується відмовитися від тютюнопаління, оскільки концентрація ріоцигуату в плазмі крові у пацієнтів, що палять, істотно знижена в порівнянні з некурцями. Якщо пацієнт починає або припиняє курити в процесі лікування препаратом Адемпас, може знадобитися корекція дози препарату.

Побічні дії

Інфекційні та паразитарні захворювання: гастроентерит.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія (включаючи відповідні лабораторні показники).

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль.

З боку серця та судин: прискорене серцебиття, зниження артеріального тиску.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кровохаркання, носова кровотеча, закладеність носа, легенева кровотеча*.

З боку ШКТ:диспепсія, діарея, нудота, блювання, гастрит, ГЕРХ, дисфагія, біль у різних відділах ШКТ, запор, здуття живота.

Загальні розлади та порушення разом запровадження:периферичні набряки.

* повідомлялося про випадок фатальної легеневої кровотечі в рамках довготривалого дослідження без групи контролю.

Передозування

Симптоми

Повідомлялося про ненавмисне передозування при застосуванні ріоцигуату у дозі 9-25 мг протягом 2-32 днів. Небажані реакції були аналогічні тим, що спостерігалися при прийомі препарату в нижчих дозах.

Лікування

Специфічний антидот невідомий. У разі передозування слід застосовувати стандартні підтримувальні заходи відповідно до клінічної необхідності. При надмірному зниженні АТ може знадобитися активна гемодинамічна підтримка. Оскільки ріоцигуат має високий ступінь зв'язування з білками плазми крові, можливість виведення його за допомогою діалізу є малоймовірною.

Лікарська взаємодія

Фармакокінетичні взаємодії

Ріоцигуат виводиться в основному за допомогою окисного метаболізму, опосередкованого системою ізоферментів цитохрому Р450 (ізоферменти CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а також у незміненому вигляді через кишечник або нирками у процесі клубочкової фільтрації. На підставі досліджень in vitro було виявлено, що ріоцигуат є субстратом для мембранних транспортних білків P-gp/BCRP (Р-глікопротеїну/білка резистентності раку молочної залози). Інгібітори або індуктори цих ферментів та/або транспортних білків можуть вплинути на ефективність ріоцигуату.

In vitro було показано, що кетоконазол (потужний інгібітор CYP3A4 та P-gp) є інгібітором множинних метаболічних шляхів за участю системи CYP та P-gp/BCRP, що беруть участь у метаболізмі та екскреції ріоцигуату. Одночасне застосування кетоконазолу в дозі 400 мг 1 раз/добу призводило до збільшення на 150% (діапазон до 370%) середньої AUC ріоцигуату та збільшення C_max на 46%. Кінцевий Т_1/2 збільшувався з 7.3 до 9.2 год, а загальний кліренс ріоцигуату знижувався з 6.1 до 2.4 л/год.

Таким чином, не рекомендовано одночасне застосування препарату Адемпас з сильними інгібіторами множинних метаболічних шляхів за участю ізоферментів цитохрому та P-gp/BCRP, такими як протигрибкові препарати з групи азолів (наприклад, кетоконазол, ітраконазол) або інгібітори ВІЛ-наприклад .

Препарати, які значно інгібують P-gp/BCRP, такі як імунодепресант циклоспорин А, слід застосовувати з обережністю.

З рекомбінантних ізоферментів цитохрому Р450, досліджених in vitro, CYP1A1 найбільш ефективно каталізував утворення основного риоцигуата метаболіту. Препарати класу інгібіторів тирозинкінази є сильними інгібіторами ізоферменту CYP1A1, при цьому ерлотиніб та гефітиніб виявляли найбільшу інгібуючу активність in vitro. Таким чином, одночасне застосування з препаратами, які є інгібіторами CYP1A1, може призводити до посилення ефекту ріоцигуату, особливо у пацієнтів, що палять. Отже, потужні інгібітори CYP1A1 слід застосовувати з обережністю.

Одночасне застосування кларитроміцину (500 мг 2 рази/добу), що відноситься до сильних інгібіторів CYP3A4, що також є інгібітором P-gp, помірно підвищувало середню AUC риоцигуата на 41% без істотної зміни C_max. Такі зміни клінічно незначні.

Одночасне застосування препаратів, що підвищують рН ШКТ, може призвести до нижчої біодоступності при прийомі внутрішньо, оскільки розчинність ріоцигуату значно нижча за нейтрального рН порівняно з кислим середовищем.

Призначення до та під час терапії ріоцигуатом інгібітору протонної помпи омепразолу (40 мг 1 раз на добу) знижує середню AUC ріоцигуату на 26%, а середню C_max на 35%. Ці зміни клінічно незначні.

Антациди необхідно приймати щонайменше через годину після прийому ріоцигуату, оскільки одночасне застосування антацидів на основі алюмінію гідроксиду та/або гідроксиду магнію знижує середню AUC ріоцигуату на 34%, а середню C_max на 56%.

Бозентан, який є помірним інгібітором CYP3A4, спричиняє зниження C_ss ріоцигуата в плазмі крові у пацієнтів з ЛАГ на 27%, не впливаючи на ефективність комбінації.

Одночасне застосування ріоцигуату та сильних індукторів CYP3A4 (наприклад, фенітоїну, карбамазепіну, фенобарбіталу або препаратів, що містять звіробій продірявлений) може також призвести до зниження концентрації ріоцигуату у плазмі крові.

Вплив ріоцигуату на інші лікарські засоби

Ріоцигуат та його основний метаболіт не є ні інгібіторами, ні індукторами основних ізоферментів цитохрому Р450 (включаючи CYP3A4) або транспортних білків (наприклад, P-gp/BCRP) при терапевтичних концентраціях в умовах in vitro.

Відсутність фармакокінетичної взаємодії між ріоцигуатом та маркерним субстратом CYP3A4 мідазоламом була продемонстрована in vivo.

Було виявлено, що in vitro ріоцигуат та його основний метаболіт є сильними інгібіторами CYP1A1. Таким чином, не можна виключити клінічно значущу лікарську взаємодію з препаратами, що одночасно приймаються, які значною мірою виводяться шляхом метаболізму, опосередкованого CYP1A1, такими як ерлотиніб або гранісетрон.

Фармакодинамічна взаємодія

Нітрати

Одночасне застосування ріоцигуату та нітратів або донаторів оксиду азоту (таких як амілнітрит) у будь-якій лікарській формі протипоказано, оскільки при застосуванні ріоцигуату у дозі 2.5 мг у формі таблеток, покритих плівковою оболонкою, спостерігалося посилення гіпотензивного ефекту нітрогліцерину (0.4 мг під язик) 4 та 8 год після прийому ріоцигуату.

Інгібітори ФДЕ-5

У дослідженнях на тваринах було продемонстровано зниження системного АТ при поєднанні ріоцигуату з силденафілом або варденафілом. При застосуванні у збільшених дозах у ряді випадків спостерігалося додаткове зниження системного артеріального тиску.

В екстрополяційному дослідженні лікарської взаємодії за участю 7 пацієнтів з ЛАГ, які отримували постійне лікування силденафілом (20 мг 3 рази на добу), одноразовий прийом ріоцигуату (0.5 мг та 1 мг послідовно) призвів до підсумовування впливу препаратів на гемодинаміку. Дози ріоцигуату понад 1 мг у цьому дослідженні не вивчали.

Було проведено 12-тижневе дослідження застосування комбінації стабільної дози силденафілу (20 мг 3 рази на добу) та ріоцигуату (у дозі 1-2.5 мг 3 рази на добу) порівняно з монотерапією силденафілом у 18 пацієнтів з ЛАГ. У продовженій фазі дослідження (за відсутності групи контролю) одночасне застосування силденафілу та ріоцигуату призводило до більш високої частоти відміни ріоцигуату, переважно внаслідок гіпотензії. Не було отримано доказів сприятливого клінічного ефекту даної комбінації досліджуваної популяції. Одночасне застосування ріоцигуату та інгібіторів ФДЕ-5 (таких як силденафіл, тадалафіл, варденафіл) протипоказано.

Варфарин

Одночасне лікування ріоцигуатом та варфарином не впливало на протромбіновий час. Передбачається, що одночасне застосування ріоцигуату з іншими похідними кумарину також не впливатиме на протромбіновий час.

Відсутність фармакокінетичної взаємодії між ріоцигуатом та субстратом CYP2C9 варфарином була продемонстрована в умовах in vivo.

Ацетилсаліцилова кислота

Ріоцигуат не викликав подовження часу кровотечі, викликаного прийомом ацетилсаліцилової кислоти як антиагрегантний засіб, а також не впливав на агрегацію тромбоцитів у людини.

Особливі вказівки

Венооклюзійна хвороба легень

Застосування препарату Адемпас у пацієнтів з венооклюзійною хворобою легень (ВОБЛ) не рекомендовано, оскільки легеневі вазодилататори можуть суттєво погіршити клінічний стан таких пацієнтів. З появою симптомів набряку легень слід припустити можливість розвитку асоційованої ВОБЛ. У такому разі лікування препаратом Адемпас слід припинити.

Кровотечі з дихальних шляхів

У пацієнтів з легеневою гіпертензією існує підвищена ймовірність кровотечі з дихальних шляхів, особливо серед пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію.

При лікуванні препаратом Адемпас ризик серйозних та/або фатальних кровотеч із дихальних шляхів може збільшуватись, особливо в присутності факторів ризику, таких як недавній епізод серйозного кровохаркання, включаючи його лікування за допомогою бронхіальної артеріальної емболізації. Слід регулярно оцінювати співвідношення ризик-корисність у кожного окремого пацієнта.

Судинорозширювальний ефект

Препарат Адемпас має судинорозширюючі властивості, що може призвести до зниження артеріального тиску. До призначення препарату слід ретельно оцінити ризик виникнення небажаних судинорозширювальних ефектів у пацієнтів із супутніми захворюваннями (наприклад, у пацієнтів, які отримують антигіпертензивну терапію, або з вихідною артеріальною гіпотензією, гіповолемією, тяжкою обструкцією шляхів відтоку з лівого шлуночка).

Сполучене застосування з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування препарату Адемпас з потужними інгібіторами ізоферментів цитохрому та P-gp/BCRP, такими як протигрибкові препарати з групи азолів (наприклад, кетоконазол, ітраконазол) або інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавір), не рекомендовано внаслідок вираженого.

Одночасне застосування препарату Адемпас з потужними інгібіторами ізоферменту CYP1A1, такими як інгібітор тирозинкінази ерлотиніб, та сильними інгібіторами P-gp/BCRP, такими як імунодепресант циклоспорин А, можуть посилити дію препарату Адемпас. Ці препарати слід застосовувати з обережністю. Слід контролювати АТ та розглянути можливість зниження дози препарату Адемпас.

Населення пацієнтів, дослідження у яких не проводилися

Адемпас не був вивчений у наступних групах пацієнтів, а отже його застосування у них протипоказано:

- Пацієнти з систолічним АТ менше 95 мм рт.ст. на момент початку лікування;

- Пацієнти з печінковою недостатністю тяжкого ступеня (більше 9 балів за шкалою Чайлд-П'ю, клас С);

- Пацієнти з тяжкими порушеннями функції нирок (КК менше 15 мл/хв) або перебувають на гемодіалізі.

Інформація для окремих груп пацієнтів

У пацієнтів, що палять, ефективність ріоцигуату знижується на 50-60%. Таким пацієнтам рекомендується кинути палити.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Повідомлялося про випадки запаморочення у деяких пацієнтів, тому слід бути обережними при керуванні транспортними засобами та при роботі з іншими механізмами.

Вагітність та лактація

При вагітності препарат Адемпас протипоказаний.

Препарат Адемпас не слід призначати жінкам у період лактації через можливість розвитку серйозних небажаних реакцій у дітей, які перебувають на грудному вигодовуванні. Рішення про припинення грудного вигодовування або скасування та/або утримання від прийому препарату в період лактації слід приймати з урахуванням оцінки співвідношення ризик-корисність.

У дослідженнях на щурах не спостерігалося впливу на чоловічу та жіночу фертильність. Вивчення ембріотоксичності на моделях щурів та кролів продемонструвало репродуктивну токсичність ріоцигуату. У дослідженні на щурах спостерігався підвищений ризик розвитку вад серця, так само як і зменшення частоти настання вагітності у зв'язку з ранньою резорбцією плода при системному впливі на організм матері, який приблизно в 7 разів перевищував вплив у людини (2.5 мг 3 рази на добу). У дослідженні на кроликах, починаючи з рівня системного впливу, що перевищує вплив на людину в 3 рази (2.5 мг 3 рази на добу), спостерігалися викидні та ембріотоксичність.

Не проводилося спеціальних досліджень із застосуванням ріоцигуату з метою оцінки його впливу на фертильність людини. Під час лікування препаратом Адемпас жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні методи контрацепції.

Умови відпустки з аптек

Препарат відпускається за рецептом.

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30°С. Термін придатності – 3 роки.