Авастін. Інструкція із застосування

Авастин^® (Avastin^®)
Інструкція із застосування, протипоказання, склад та ціна

Діюча речовина: Бевацизумаб* (Bevacizumab*)

Фармакологічна група

Протипухлинні засоби - моноклональні антитіла

Склад і форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій

У 1 флаконі 100 мг 100 мг евацизумабу & nbsp; або

У 1 флаконі 400 мг бевацизумаба

допоміжні речовини: α,α-трегалози дигідрат; натрію дигідрофосфат моногідрат; динатрію фосфат безводний; полісорбат 20; вода для ін'єкцій

у флаконах по 4 або 16 мл, у пачці картонної 1 флакон.

Опис лікарської форми

Прозора або опалесцентна рідина, безбарвна або світло-коричневого кольору.

Фармакологічна дія

Фармакологічна дія – протипухлинна.

Фармакодинаміка

Авастин® (бевацизумаб) — рекомбінантне гіперхимерне (гуманізоване, наближене до людського) моноклональне антитіло, яке селективно зв'язується з біологічно активним VEGF та нейтралізує його. Авастин® інгібує VEGF з його рецепторами (Flt-1, KDR) на поверхні ендотеліальних клітин, що призводить до зниження васкуляризації та пригнічення росту пухлини.

Бевацизумаб містить повністю людські каркасні ділянки з визначальними комплементарними ділянками гіперхимерного антитіла миші, які зв'язуються з VEGF. Бевацизумаб одержують за технологією рекомбінантної ДНК у системі для експресії, представленої клітинами яєчників китайського хом'ячка. Бевацизумаб складається з 214 амінокислот і має молекулярну вагу близько 149 000 дальтон.

Введення бевацизумабу призводить до пригнічення метастатичного прогресування захворювання та зниження мікросудинної проникності при різних пухлинах людини, включаючи рак ободової кишки, молочної залози, підшлункової залози та передміхурової залози.

Фармакокінетика

Вивчалась фармакокінетика препарату Авастин у різних дозах (0,1–10 мг/кг щотижня; 3–20 мг/кг кожні 2 або 3 тижні; 5 мг/кг кожні 2 тижні або 15 мг/кг кожні 3 тижні) у пацієнтів з різними солідними пухлинами.

Фармакокінетика бевацизумабу, як і інших антитіл, описується двокамерною моделлю. Розподіл препарату Авастин® характеризується низьким кліренсом, низьким обсягом розподілу (Vс) та тривалим T1/2, що дозволяє досягти підтримки необхідної терапевтичної концентрації препарату в плазмі при введенні 1 раз на 2–3 тижні.

Кліренс бевацизумабу не залежить від віку пацієнта.

Кліренс бевацизумабу на 30% вище у пацієнтів з низьким рівнем альбуміну і на 7% вище у пацієнтів з великою пухлинною масою порівняно з пацієнтами із середніми значеннями альбуміну та пухлинної маси.

Розподіл

Vс становить 2,73 л і 3,28 л у жінок і чоловіків, відповідно, що відповідає обсягу розподілу IgG та інших моноклональних антитіл. Периферичний обсяг розподілу (Vр) становить 1,69 л і 2,35 л у жінок та чоловіків, відповідно, при призначенні бевацизумабу з іншими протипухлинними препаратами. Після корекції дози з урахуванням ваги у чоловіків Vс на 20% більше, ніж у жінок.

Метаболізм

Після одноразового внутрішньовенного введення 125I-бевацизумабу, його метаболічні характеристики аналогічні характеристикам природної IgG молекули, яка не пов'язується з фактором росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor - VEGF). Метаболізм та виведення бевацизумабу відповідають метаболізму та виведенню ендогенного IgG, тобто. в основному здійснюється шляхом протеолітичного катаболізму у всіх клітинах організму, включаючи ендотеліальні клітини, а не через нирки та печінку. Зв'язування IgG з FcRn-рецепторами захищає його від клітинного метаболізму та забезпечує тривалий T1/2.

Виведення

Фармакокінетика бевацизумабу в діапазоні доз від 1,5 до 10 мг/кг на тиждень має лінійний характер.

Кліренс бевацизумабу становить 0,188 л/добу у жінок і 0,220 л/добу у чоловіків.

Після корекції дози з урахуванням ваги у чоловіків кліренс бевацизумабу на 17% більше, ніж у жінок. Згідно з двокамерною моделлю T1/2 для жінок становить 18 днів, а для чоловіків — 20 днів.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Не виявлено значної різниці фармакокінетики бевацизумабу залежно від віку.

Діти та підлітки. Є обмежені дані фармакокінетики бевацизумабу у дітей та підлітків. Наявні дані свідчать про відсутність різниці між обсягом розподілу та кліренсом бевацизумабу у дітей, підлітків та дорослих пацієнтів із солідними пухлинами.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із нирковою недостатністю не вивчалася, т.к. нирки не є основними органами метаболізму та виведення бевацизумабу.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів із печінковою недостатністю не вивчалася, т.к. печінка не є основним органом метаболізму та виведення бевацизумабу.

Клінічна фармакологія

Метастатичний колоректальний рак

Авастин® у комбінації з іринотеканом, фторурацилом та лейковорином (ІФО) як перша лінія терапії у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком статистично значимо збільшує загальний період виживання у всіх підгрупах пацієнтів незалежно від віку, статі, загального стану, локалізації первинної опу уражених органів та тривалості метастатичного захворювання. Додавання препарату Авастин до хіміотерапії ІФО збільшує період виживання без прогресування захворювання, загальну частоту відповіді на лікування та тривалість відповіді на лікування.

При призначенні препарату Авастин® (5 мг/кг кожні 2 тижні) у комбінації з фторурацилом (ФУ) та лейковорином (ЛВ) (ФУ/ЛВ) як перша лінія терапії у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та наявністю протипоказань для терапії іринотеканом відзначено: більш високу частоту об'єктивної відповіді на лікування, статистично значуще збільшення періоду виживання без прогресування та тенденцію до збільшення періоду виживання порівняно з призначенням тільки хіміотерапії ФУ/ЛВ.

При призначенні препарату Авастин® (7,5 мг/кг кожні 3 тижні) у комбінації з капецитабіном перорально та оксаліплатином внутрішньовенно (XELOX) або при призначенні препарату Авастин® (5 мг/кг кожні 2 тижні) у комбінації з лейковорином та фторурацилом болюсно, а потім фторурацилом інфузійно та оксаліплатином внутрішньовенно (FOLFOX-4) відмічено статистично значуще збільшення періоду виживання без прогресування порівняно з призначенням лише хіміотерапії. Авастин® у комбінації з XELOX і Авастин® у комбінації з FOLFOX-4 мають еквівалентні показники загальної виживання та виживання без прогресування.

При призначенні препарату Авастин® (10 мг/кг кожні 2 тижні) у комбінації з лейковорином і фторурацилом болюсно, а потім фторурацилом інфузійно та оксаліплатином внутрішньовенно (FOLFOX-4) пацієнтам, які раніше отримували терапію (друга лінія). поширеним колоректальним раком, відмічено статистично значуще збільшення загальної виживання, виживання без прогресування та більш високу частоту об'єктивної відповіді порівняно з призначенням лише хіміотерапії.

Місцево рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози

Авастин® (10 мг/кг кожні 2 тижні) у комбінації з паклітакселом як перша лінія терапії у пацієнтів з місцево рецидивуючим або метастатичним раком молочної залози статистично значимо збільшує період виживання без прогресування захворювання та частоту об'єктивної відповіді порівняно з призначенням .

Авастин® (7,5 або 15 мг/кг кожні 3 тижні) у комбінації з доцетакселом як перша лінія терапії у пацієнтів HER2-негативним метастатичним або місцево рецидивуючим раком молочної залози, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичної хвороби, збільшує період виживання без прогресування захворювання та частоту об'єктивної відповіді порівняно з призначенням лише хіміотерапії.

Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неклітинний рак легені

Авастин® (15 мг/кг кожні 3 тижні) у комбінації з хіміотерапією на основі препаратів платини (карбоплатин і паклітаксел внутрішньовенно) як перша лінія терапії у пацієнтів з неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легені статистично значимо збільшує загальну виживаність прогресування захворювання та частоту об'єктивної відповіді порівняно з призначенням лише хіміотерапії.

Авастин® (7,5 або 15 мг/кг кожні 3 тижні) додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини (цисплатин і гемцитабін внутрішньовенно) як перша лінія терапії у пацієнтів з неплоскоклітинним недрібноклітинним раком легені статистично значимо збільшує період виживання прогресування захворювання та частоту об'єктивної відповіді порівняно з призначенням лише хіміотерапії.

Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак

Авастин® (10 мг/кг кожні 2 тижні) у комбінації з інтерфероном альфа-2а (9 млн МО 3 рази на тиждень) як перша лінія терапії у пацієнтів з поширеним та/або метастатичним нирковоклітинним раком статистично значимо збільшує період виживання без прогресування захворювання та частоту об'єктивної відповіді порівняно з призначенням лише інтерферону альфа-2а.

Комбінація препарату Авастин з інтерфероном альфа-2а призводить до зниження ризику смерті на 22% порівняно з монотерапією інтерфероном альфа-2а.

Зниження дози інтерферону, що вводиться 3 рази на тиждень, з 9 до 6 або 3 млн МО при застосуванні в комбінації з препаратом Авастин® не призвело до зниження ефективності комбінованої терапії згідно з показниками безвихідної виживання.

Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності)

При монотерапії препаратом Авастин® (10 мг/кг кожні 2 тижні) пацієнтів (n=85) з гліобластомою з першим або другим рецидивом після проведення променевої терапії (що закінчилася як мінімум за 8 тижнів до початку терапії препаратом Авастин®) та терапії темозоломідом 6-місячний період виживання без прогресування досягнуто у 42,6% пацієнтів, частота об'єктивної відповіді склала 28,2%, медіана виживання без прогресування - 4,2 міс, медіана тривалості об'єктивної відповіді - 5,6 міс, медіана показника загальної виживання - 9 3 міс. При застосуванні препарату Авастин у поєднанні з іринотеканом у аналогічної групи пацієнтів (n=82) 6-місячний період виживання без прогресування досягнуто у 50,3% пацієнтів, частота об'єктивної відповіді склала 37,8%, медіана виживання без прогресування – 5,6. міс, медіана тривалості об'єктивної відповіді - 4,3 міс, медіана показника загальної виживання склала 8,8 міс.

Показання препарату Авастин®

метастатичний колоректальний рак: у комбінації з хіміотерапією на основі похідних фторпіримідину;

поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неклітинний недрібноклітинний рак легені: як перша лінія терапії додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини;

поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак: як перша лінія терапії в комбінації з інтерфероном альфа-2a;

гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ) як монотерапія або в комбінації з іринотеканом у хворих при рецидиві гліобластоми.

Протипоказання

підвищена чутливість до бевацизумабу або до будь-якого іншого компонента препарату, препаратів на основі клітин яєчників китайського хом'ячка або інших рекомбінантних людських або наближених до людських антитіл;
вагітність;
період годування груддю;
дитячий вік (ефективність та безпека застосування не встановлені);
ниркова та печінкова недостатність (ефективність та безпека застосування не встановлені).

З обережністю:

артеріальна гіпертензія;

артеріальна тромбоемболія в анамнезі;

вік старше 65 років;

венозна тромбоемболія;

при загоєнні ран, кровотечах, кровохарканні, шлунково-кишковій перфорації (в анамнезі);
клінічно значуще серцево-судинне захворювання чи застійна серцева недостатність в анамнезі;
нейтропенія;
протеїнурія;
вроджений геморагічний діатез;
набута коагулопатія;
прийом високих доз антикоагулянтів;
синдром оборотної пізньої лейкоенцефалопатії.

Побічні дії

Найсерйозніші побічні дії: перфорації ШКТ, крововиливи, включаючи легеневі кровотечі/кровохаркання (найчастіше зустрічаються у пацієнтів з недрібноклітинним раком легені), артеріальна тромбоемболія.

У пацієнтів, які отримували Авастин®, найчастіше спостерігаються: підвищення артеріального тиску, слабкість або астенія, діарея та біль у животі.

Підвищення артеріального тиску та розвиток протеїнурії, ймовірно, має дозозалежний характер.

Нижче представлені побічні реакції всіх ступенів тяжкості за класифікацією Національного інституту раку (NCI-CTC), які зустрічаються у пацієнтів, які отримували тільки Авастин або комбіноване лікування з хіміотерапією за всіма показаннями. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (≥10%), часто (≥1–10%).

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - підвищення АТ; часто – артеріальна тромбоемболія (включаючи інфаркт міокарда, інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інші артеріальні емболії); тромбоз глибоких вен, серцева застійна недостатність, суправентрикулярна тахікардія, кровотеча.

З боку системи кровотворення: дуже часто — лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія; часто – анемія.

З боку органів ШКТ: дуже часто — діарея, нудота, блювання, запор, ректальна кровотеча, стоматит, анорексія; часто — перфорація шлунково-кишкового тракту, непрохідність кишечника, біль у животі, гастроінтестинальні розлади.

З боку органів дихання: дуже часто — риніт, задишка, носова кровотеча; часто - легенева тромбоемболія, гіпоксія.

З боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини: дуже часто — сухість шкіри, ексфоліативний дерматит, зміна кольору шкіри; часто – долонно-підошовний синдром.

З боку нервової системи: дуже часто — периферична сенсорна нейропатія, спотворення смаку, головний біль; часто – інсульт, синкопе, сонливість.

З боку системи зору: дуже часто — порушення зорової функції, підвищена сльозотеча.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто — артралгія; часто – м'язова слабкість, міалгія.

З боку сечовидільної системи: дуже часто — протеїнурія; часто - інфекція сечовивідних шляхів.

Місцеві реакції: дуже часто — біль у місці введення препарату.

Інші: дуже часто — астенія, підвищена втома, підвищення температури тіла; часто - загальмованість, біль різної локалізації, приєднання вторинних інфекцій, абсцес, сепсис, дегідратація.

Порушення з боку лабораторних показників 3 і 4 ступеня тяжкості, що спостерігалися у пацієнтів, які отримували Авастин® з або без хіміотерапії: гіперглікемія, зниження рівня гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, протеїнурія, збільшення протроїну МНО).

Взаємодія

Вплив протипухлинних препаратів на фармакокінетику препарату Авастин®

Не було зареєстровано клінічно значущого впливу на фармакокінетику препарату Авастин® при сумісному застосуванні з хіміотерапією. Не виявлено статистично або клінічно значущих відмінностей кліренсу препарату Авастин у пацієнтів, які отримували монотерапію, і у пацієнтів, які отримували Авастин у комбінації з інтерфероном альфа-2а або іншими хіміотерапевтичними препаратами (ІФО, ФУ/ЛВ, карбоплатин-паклітаксел, капецита цисплатин/гемцитабін).

Вплив препарату Авастин® на фармакокінетику інших протипухлинних препаратів

Авастин® не має значного впливу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту (SN38); капецитабіну та його метаболітів, а також оксаліплатину (визначалося за вільним та загальним рівнем платини); інтерферону альфа-2а; цисплатина.

Достовірних даних про вплив препарату Авастин на фармакокінетику гемцитабіну немає.

При комбінованому застосуванні варфарину (лікування венозних тромбозів) та препарату Авастин® збільшення частоти серйозних кровотеч не відзначено.

При застосуванні препарату Авастин® (10 мг/кг 1 раз на 2 тижні) у комбінації із сунітінібом (50 мг щодня) у пацієнтів з метастатичним нирково-клітинним раком зареєстровані випадки розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії (МАГА). МАГА відноситься до підгрупи гемолітичних анемій, яка може виявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. У деяких пацієнтів додатково спостерігаються неврологічні порушення, підвищений рівень креатиніну, артеріальна гіпертензія (включаючи гіпертонічний криз). Ці симптоми були оборотні після припинення терапії бевацизумабом та сунітінібом.

Променева терапія

Безпека та ефективність препарату Авастин® у комбінації з променевою терапією не встановлена.

Авастин® фармацевтично несумісний з розчинами декстрози.

Спосіб застосування та дози

Авастин® вводять тільки внутрішньовенно краплинно; вводити препарат внутрішньовенно струминно не можна!

Авастин® фармацевтично несумісний із розчинами декстрози.

Необхідну кількість препарату Авастин розводять до необхідного об'єму 0,9% розчином хлориду натрію з дотриманням правил асептики. Концентрація бевацизумабу в приготованому розчині повинна бути в межах 1,4–16,5 мг/мл.

Початкову дозу препарату вводять протягом 90 хв у вигляді внутрішньовенної інфузії після хіміотерапії, наступні дози можна вводити до або після хіміотерапії. Якщо перша інфузія добре переноситься, другу інфузію можна проводити протягом 60 хв. Якщо інфузія протягом 60 хв добре переноситься, всі наступні інфузії можна проводити протягом 30 хв.

Не рекомендується знижувати дозу бевацизумабу через небажані явища. У разі необхідності лікування препаратом Авастин слід повністю або тимчасово припинити.

Стандартний режим дозування

Метастатичний колоректальний рак

Як терапія першої лінії: 5 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 7,5 мг/кг 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало.

Як терапія другої лінії: 10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало.

При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Авастин® слід припинити.

Місцево рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози (РМЗ)

10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало.

При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Авастин® слід припинити.

Поширений неоперабельний, метастатичний або рецидивуючий неклітинний рак легеня

Авастин® призначається додатково до хіміотерапії на основі препаратів платини (максимальна тривалість хіміотерапії – 6 циклів), далі прийом препарату Авастин® продовжується у вигляді монотерапії. При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Авастин® слід припинити.

Рекомендовані дози:

- 7,5 мг/кг 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі цисплатину;

- 15 мг/кг 1 раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії додатково до хіміотерапії на основі карбоплатину.

Поширений та/або метастатичний нирково-клітинний рак

10 мг/кг 1 раз на 2 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало.

При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Авастин® слід припинити.

Гліобластома (гліома IV ступеня злоякісності за класифікацією ВООЗ)

10 мг/кг 1 раз на 2 тижні або 15 мг/кг один раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії, тривало.

При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Авастин® слід припинити.

Режим дозування у спеціальних груп пацієнтів

Діти та підлітки. Безпека та ефективність бевацизумабу у дітей та підлітків не встановлена.

Пацієнти похилого віку (старше 65 років). Корекція дози у пацієнтів віком від 65 років не потрібна.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалась.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Безпека та ефективність бевацизумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалась.

Інструкції із застосування, обігу та знищення

Перед застосуванням розчин необхідно оглянути на предмет механічних включень та зміни кольору.

Авастин® не містить протимікробного консерванту, тому необхідно забезпечувати стерильність приготовленого розчину та використовувати його негайно. Якщо препарат не використовується одразу, то час та умови зберігання приготовленого розчину є відповідальністю користувача. Зберігати приготований розчин можна не більше 24 годин при температурі 2–8 °C, якщо розведення проводять у контрольованих та валідованих асептичних умовах.

Хімічна та фізична стабільність приготовленого розчину зберігаються протягом 48 годин при температурі від 2–30 °C у 0,9% розчині натрію хлориду. Невикористаний розчин, що у флаконі, знищують, т.к. він не містить консервантів.

Передозування

Симптоми: при призначенні бевацизумабу в максимальній дозі 20 мг/кг кожні 2 тижні внутрішньовенно у кількох пацієнтів відзначено головний біль високого ступеня тяжкості. При передозуванні можливе посилення перерахованих вище побічних явищ.

Лікування: симптоматичне. Специфічного антидоту немає.

Особливі вказівки

Лікування препаратом Авастин® можна проводити тільки під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії.

Пацієнти, які отримують Авастин®, мають підвищений ризик розвитку перфорації ШКТ. Спостерігалися тяжкі випадки перфорації ШКТ, у т.ч. та фатальні (у 0,2–1% усіх пацієнтів, які отримували Авастин®). Клінічна картина перфорацій шлунково-кишкового тракту відрізнялася за тяжкістю та варіювала від ознак наявності вільного газу при рентгенографії черевної порожнини, які зникали без лікування, до перфорацій з абсцесом черевної порожнини та летальним кінцем. У деяких випадках відбулося вихідне внутрішньочеревне запалення внаслідок виразкової хвороби шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, асоційованого з хіміотерапією. Зв'язок між розвитком внутрішньочеревного запалення та перфорацій ШКТ із прийомом препарату Авастин® не встановлений. Однак необхідно виявляти обережність при лікуванні препаратом Авастин® пацієнтів з ознаками внутрішньочеревного запалення. При розвитку перфорації лікування препаратом Авастин слід припинити.

При терапії препаратом Авастин® зареєстровані серйозні випадки утворення свищів, включаючи випадки з летальним кінцем. Свищі шлунково-кишкового тракту найчастіше виникали у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком (до 2% пацієнтів), рідше при інших локалізаціях пухлини. Нечасто (≥0,1–1%) реєструвалися випадки утворення нориць інших локалізацій (бронхоплевральні, урогенітальні, біліарні). Утворення нориць частіше спостерігається в перші 6 місяців терапії препаратом Авастин®, але можливе як через 1 тиждень, так і через 1 рік і пізніше після початку терапії.

При виникненні трахео-езофагеального нориці або нориці будь-якої локалізації 4 ступеня тяжкості терапію препаратом Авастин® слід відмінити. При виникненні внутрішньої нориці, що не проникає в ШКТ, питання про відміну препарату Авастин вирішується індивідуально.

У пацієнтів, які отримують Авастин®, підвищений ризик виникнення кровотеч, особливо пов'язаних з пухлиною. Авастин слід відмінити при виникненні кровотечі 3 або 4 ступеня тяжкості. Загальна частота виникнення кровотеч 3-5 ступеня тяжкості при прийомі препарату Авастин за всіма показаннями становить 0,4-5,0%. Найчастіше кровотечі були пов'язані з пухлиною або були невеликими слизово-шкірними (наприклад, носова кровотеча). Частота невеликих слизово-шкірних кровотеч залежить від дози препарату. Рідше виникали кровоточивість ясен чи вагінальні кровотечі.

Рясні або масивні легеневі кровотечі/кровохаркання спостерігалися в основному при недрібноклітинному раку легені. Прийом протиревматичних/протизапальних препаратів, антикоагулянтів, попередня променева терапія, атеросклероз, центральне розташування пухлини, утворення каверни до або під час лікування є можливими факторами ризику розвитку легеневих кровотеч/кровохаркання, при цьому тільки для плоскоклітинного раку легені встановлений статистично. Пацієнти, які недавно мали кровотечу/кровохаркання (більше 2,5 мл крові), не повинні отримувати Авастин®.

У пацієнтів з колоректальним раком можливі кровотечі в ШКТ, пов'язані з пухлиною (в т.ч. ректальна кровотеча та мелена).

Рідко спостерігалися кровотечі при інших типах пухлин, які включали випадки кровотечі в ЦНС у пацієнтів з метастатичним ураженням ЦНС та у пацієнтів з гліобластомою.

Необхідно проводити моніторинг симптомів кровотеч у ЦНС і скасувати терапію препаратом Авастин у разі виникнення внутрішньочерепної кровотечі.

У пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, придбаною коагулопатією або отримували повну дозу антикоагулянтів з приводу тромбоемболії, перед призначенням препарату Авастин® слід бути обережним через відсутність інформації про профіль безпеки препарату у таких пацієнтів. Не спостерігалося підвищення частоти розвитку кровотечі 3 ступеня тяжкості та вище у пацієнтів, які отримували Авастин і варфарин у повній дозі через виникнення венозного тромбозу.

У пацієнтів, які отримували Авастин®, спостерігалася підвищена частота виникнення артеріальної гіпертензії, при цьому частота всіх ступенів тяжкості склала 34%. Артеріальна гіпертензія 4 ступеня тяжкості спостерігалася у 1% пацієнтів.

Клінічні дані з безпеки дозволяють припустити, що частота випадків підвищення АТ, ймовірно, залежить від дози бевацизумабу. Авастин може бути призначений тільки хворим з попередньо компенсованою артеріальною гіпертензією з подальшим контролем АТ. У пацієнтів з артеріальною гіпертензією, яка потребує лікарської терапії, рекомендується тимчасово припинити терапію препаратом Авастин до досягнення нормалізації артеріального тиску. У більшості випадків нормалізація АТ досягається за допомогою стандартних антигіпертензивних засобів (інгібіторів АПФ, діуретиків та блокаторів кальцієвих каналів), підібраних індивідуально для кожного хворого. Прийом препарату Авастин® необхідно припинити за відсутності нормалізації артеріального тиску, розвитку гіпертонічного кризу або гіпертензивної енцефалопатії.

При терапії препаратом Авастин® зареєстровані поодинокі випадки оборотної пізньої лейкоенцефалопатії. Діагноз можна підтвердити методами візуалізації головного мозку. У разі розвитку ускладнення слід призначити симптоматичну терапію, ретельно контролювати артеріальний тиск та скасувати Авастин. Безпека повторного призначення препарату Авастин у таких пацієнтів не встановлена.

При терапії препаратом Авастин® у комбінації з хіміотерапією частота артеріальної тромбоемболії, включаючи інсульт, транзиторну ішемічну атаку та інфаркт міокарда та інші явища артеріальної тромбоемболії була вищою, ніж при призначенні тільки хіміотерапії. Загальна частота виникнення випадків артеріальної тромбоемболії становила 3,8%.

При виникненні артеріальної тромбоемболії терапію препаратом Авастин® необхідно припинити. Артеріальна тромбоемболія в анамнезі або старше 65 років асоціюються з підвищеним ризиком виникнення артеріальної тромбоемболії під час лікування препаратом Авастин®. При лікуванні таких пацієнтів необхідно виявляти обережність.

Під час лікування препаратом Авастин® є підвищений ризик розвитку венозної тромбоемболії (легенева емболія, тромбоз глибоких вен, тромбофлебіт). Загальна частота виникнення венозної тромбоемболії (тромбоз глибоких вен та легенева емболія) варіює від 2,8 до 17,3%. Терапію препаратом Авастин необхідно припинити при виникненні життєзагрозливої легеневої тромбоемболії (4 ступінь тяжкості), а при ступеню тяжкості ≤3 слід проводити ретельний моніторинг за станом пацієнта.

Застійна серцева недостатність (ЗСН) виникала при застосуванні препарату Авастин за всіма показаннями, але в основному при метастатичному раку молочної залози. Застійна серцева недостатність спостерігалася у 3,5% пацієнтів, які отримували Авастин.

Спостерігалися як безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, так і ЗСН, яка потребувала терапії або госпіталізації.

У більшості випадків ЗСН виникала у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, які отримували терапію антрациклінами та/або променеву терапію на ділянку грудної клітини в анамнезі, а також з іншими факторами ризику розвитку ЗСН, такими як ІХС або супутня кардіотоксична терапія.

Необхідно виявляти обережність при призначенні препарату Авастин® пацієнтам з клінічно значущим серцево-судинним захворюванням ЗСН в анамнезі.

Авастин® може негативно впливати на загоєння ран. Лікування бевацизумабом слід починати не менш як через 28 днів після хірургічного втручання або при повному загоєнні хірургічної рани. При розвитку під час лікування ускладнень, пов'язаних із загоєнням рани, Авастин необхідно тимчасово відмінити до повного загоєння рани. Прийом препарату Авастин також необхідно тимчасово припинити у разі проведення планового хірургічного втручання.

Протеїнурія спостерігалася у 0,7–38% пацієнтів, які отримували Авастин®. За ступенем тяжкості протеїнурія варіювала від безсимптомного транзиторного виявлення слідів білка в сечі і, рідко (у 1,4% пацієнтів), до нефротичного синдрому. Протеїнурія не асоціювалася з порушенням функції нирок.

Ризик розвитку протеїнурії підвищений у пацієнтів з артеріальною гіпертензією в анамнезі. При розвитку протеїнурії 4 ступеня Авастин необхідно відмінити. До початку та під час терапії препаратом Авастин® рекомендується проводити аналіз сечі на протеїнурію.

При терапії препаратом Авастин у комбінації з мієлотоксичними режимами хіміотерапії спостерігалося підвищення частоти розвитку тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекцій з тяжкою нейтропенією (включаючи випадки з летальним кінцем).

Пацієнти старше 65 років: при призначенні препарату Авастин® пацієнтам старше 65 років існує підвищений ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (включаючи розвиток інсульту, транзиторної ішемічної атаки, інфаркту міокарда), лейкопенії 3–4-го ступеня тяжкості всіх ступенів тяжкості), діареї, нудоти, головного болю та астенії. Підвищення частоти розвитку інших побічних реакцій, пов'язаних із застосуванням препарату Авастин® (перфорації ШКТ, ускладнення, пов'язані із загоєнням ран, артеріальна гіпертензія, протеїнурія, застійна серцева недостатність та кровотечі), у пацієнтів похилого віку не відмічено.

Чоловікам та жінкам дітородного віку під час лікування препаратом Авастин® і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Вигодовування грудним молоком не рекомендується, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення терапії препаратом Авастин®.