Ендоксан. Інструкція із застосування

Клініко-фармакологічна група

Протипухлинний препарат.

Форма випуску, склад та упаковка

Таблетки, вкриті цукровою оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі, з білою серцевиною.

У 1 таблетці міститься:

активна речовина: циклофосфамід – 50 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, кальцію гідрофосфат (кальція моногідрогена фосфат), кармелозу натрію, желатин, гліцерол, лактоза, крохмаль кукурудзяний (крохмаль маїсовий), магнію стеарат, макрогол, полісорбат, полівідон (Силікону діоксид), тальк, титану діоксид.

10 шт. - блістери (5) - картонні коробки.

Порошок для приготування розчину для внутрішньовенного введення білого кольору, кристалічний.

У 1 флаконі міститься:

активна речовина: циклофосфамід моногідрат - 213.8 мг, що відповідає вмісту циклофосфаміду - 200 мг.

Флакони безбарвного скла місткістю 20 мл (1) – пачки картонні.

Порошок для приготування розчину для внутрішньовенного введення білого кольору, кристалічний.

У 1 флаконі міститься:

активна речовина: циклофосфамід моногідрат - 534.5 мг, що відповідає вмісту циклофосфаміду - 500 мг.

Флакони безбарвного скла місткістю 50 мл (1) - картонні пачки.

Порошок для приготування розчину для внутрішньовенного введення білого кольору, кристалічний.

У 1 флаконі міститься:

активна речовина: циклофосфамід моногідрат - 1069 мг, що відповідає вмісту циклофосфаміду - 1000 мг.

Флакони безбарвного скла місткістю 75 мл (1) – пачки картонні.

Показання

- гострий лімфобластний та хронічний лімфолейкоз;

- Лімфогранулематоз;

- Неходжкінські лімфоми;

- Множинна мієлома;

- рак молочної залози;

- Рак яєчників;

- нейробластома;

- Ретинобластома;

- Грибоподібний мікоз.

Ендоксан застосовується також у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами для лікування раку легені, герміногенних пухлин, раку шийки матки, раку сечового міхура, саркоми м'яких тканин, ретикулосаркоми, саркоми Юінга, пухлини Вільмса, раку передміхурової залози.

Як імуносупресивний засіб Ендоксан застосовується при прогресуючих аутоімунних захворюваннях (ревматоїдний артрит, псоріатичний артрит, колагенози, аутоімунна гемолітична анемія, нефротичний синдром) і для придушення реакції відторгнення трансплантату.

Протипоказання

- Виражені порушення функції кісткового мозку;

- Цистит;

- Затримка сечовипускання;

- Активні інфекції;

- Вагітність;

- Лактація;

- Підвищена чутливість до циклофосфаміду або інших допоміжних речовин, що входять до складу лікарської форми.

З обережністю: при важких захворюваннях серця, печінки та нирок, адреналектомії, подагрі (в анамнезі), нефроуролітіазі, пригніченні функції кісткового мозку, інфільтрації кісткового мозку пухлинними клітинами, попередньої променевої або хіміотерапії.

Дозування

Всередину за 30 хв до їди або через 2 години після їди.

Ендоксан входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв'язку з чим при виборі конкретного шляху введення режиму і доз у кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури.

При застосуванні препарату в комбінації з іншими протипухлинними препаратами може знадобитися зниження дози як Ендоксану, так і інших препаратів.

Таблетки

Ендоксан внутрішньо призначається в дозі 1-3 мг/кг (50-200 мг)/сут протягом 2-3 тижнів.

Порошок

Дози та режими, що найчастіше застосовуються для дорослих та дітей при парентеральному введенні:

- 50-100 мг/м² щодня протягом 2-3 тижнів;

- 100-200 2 мг/м² або 3 рази на тиждень протягом 3-4 тижнів, внутрішньо або внутрішньовенно;

- 600-750 мг/м 2 рази на 2 тижні в/в.

- 1500-2000мг/м² 1 раз на 3-4 тижні до сумарної дози 6-14 р.

Перед внутрішньовенним введенням препарат розчиняють у воді для ін'єкцій або 0.9% розчині натрію хлориду до концентрації 20 мг/мл.

Побічні дії

З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія; рідко – тромбоцитопенія, анемія. Найбільше зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів зазвичай спостерігається на 7-14 день лікування. Відновлення показників крові при лейкопенії зазвичай починається через 7-10 днів після припинення лікування.

З боку системи травлення: нудота, блювання, анорексія, рідше стоматит, дискомфорт або болі в абдомінальній ділянці, діарея або запор. Є окремі повідомлення про розвиток геморагічного коліту, жовтяниці.

Відзначено рідкісні випадки порушення функції печінки, що проявляються збільшенням активності печінкових трансаміназ, рівня лужної фосфатази та вмісту білірубіну у сироватці крові. У 15-50% хворих, які отримують високі дози циклофосфаміду у поєднанні з бусульфаном і тотальним опроміненням під час алогенної трансплантації кісткового мозку, розвивається облітеруючий ендофлебіт печінкових вен. Аналогічна реакція в дуже поодиноких випадках також спостерігається у хворих, які отримують високі дози одного циклофосфаміду у хворих з апластичною анемією. Цей синдром зазвичай розвивається через 1-3 тижні після трансплантації кісткового мозку та характеризується різким збільшенням маси тіла, гепатомегалією, асцитом та гіпербілірубінемією. Також може спостерігатись печінкова енцефалопатія.

З боку шкіри та шкірних придатків: часто розвивається алопеція. Відростання волосся починається після завершення лікування препаратом чи навіть під час тривалого лікування; волосся може відрізнятися за своєю структурою та кольором. Іноді під час лікування з'являється висипання на шкірі, спостерігається пігментація шкіри та зміни нігтів.

З боку сечовидільної системи: геморагічний уретрит, цистит, некроз ниркових канальців. У поодиноких випадках цей стан може мати важкий характер і навіть призводити до смерті. Також може розвиватися фіброз сечового міхура, що іноді має поширений характер, у поєднанні з циститом або без нього. У сечі можуть виявлятись атипові епітеліальні клітини сечового міхура. Ці побічні ефекти залежать від дози Ендоксану та тривалості лікування. Профілактиці циститу сприяє гідратація та застосування препарату месна. Зазвичай при тяжких формах геморагічного циститу необхідно припинити лікування препаратом. При призначенні високих доз циклофосфаміду у поодиноких випадках може спостерігатися порушення функції нирок, гіперурикемія, нефропатія, пов'язана з підвищеним утворенням сечової кислоти.

Інфекції: у хворих з тяжкими формами імуносупресії можуть розвиватися серйозні інфекції.

З боку серцево-судинної системи: кардіотоксичність спостерігалася при введенні високих доз від 4.5-10 г/м² (120 до 270 мг/кг) препарату протягом декількох днів, зазвичай у складі інтенсивної комбінованої протипухлинної або медикаментозної терапії при трансплантації органів. При цьому відзначалися важкі і іноді призводили до смерті епізоди застійної серцевої недостатності, обумовленої геморагічним міокардитом.

З боку дихальної системи: інтерстиціальний легеневий фіброз (при введенні високих доз препарату протягом тривалого часу).

З боку репродуктивної системи: порушення оогенезу та сперматогенезу. Препарат може викликати стерильність як у чоловіків, так і у жінок, яка в деяких випадках може мати необоротний характер.

У значної частини жінок розвивається аменорея, регулярні менструації зазвичай відновлюються кілька місяців після припинення лікування. У дівчаток, внаслідок лікування циклофосфамідом під час препубертатного періоду, вторинні статеві ознаки розвивалися нормально та менструації були нормальними; надалі вони були здатні до зачаття.

У чоловіків, внаслідок лікування препаратом, може розвиватися олігоспермія або азооспермія, пов'язана із підвищенням рівня гонадотропінів за нормальної секреції тестостерону. Статевий потяг та потенція у таких пацієнтів не порушується. У хлопчиків, під час лікування препаратом у препубертатному періоді, вторинні статеві ознаки розвиваються нормально, однак, може відзначатися олігоспермія або азооспермія та підвищена секреція гонадотропінів. Може відзначатися атрофія яєчок різного ступеня. У деяких хворих азооспермія, спричинена препаратом, має оборотний характер, проте відновлення порушеної функції може наступати лише через кілька років після припинення лікування.

Канцерогенність: у деяких хворих, яким раніше проводилося лікування препаратом у монотерапії або у комбінації з іншими протипухлинними препаратами та/або іншими методами лікування, розвивалися вторинні злоякісні пухлини. Найчастіше це були пухлини сечового міхура (зазвичай у хворих, які раніше страждали на геморагічний цистит), мієлопроліферативні або лімфопроліферативні захворювання. Вторинні пухлини найчастіше розвивалися у хворих внаслідок лікування первинних мієлопроліферативних злоякісних пухлин або незлоякісних захворювань при порушенні імунних процесів. У ряді випадків вторинна пухлина розвивалася за кілька років після припинення лікування препаратом.

Оцінюючи співвідношення очікуваних позитивних результатів та можливого ризику застосування препарату, слід завжди мати на увазі ймовірність індукції препаратом злоякісної пухлини.

Алергічні реакції: висипання на шкірі, кропив'янка або свербіж; рідко – анафілактичні реакції.

Інше: описаний один випадок можливої перехресної чутливості з іншими алкілуючі агенти. Циклофосфамід може перешкоджати нормальному загоєнню ран. Можливий розвиток синдрому, схожого на синдром неадекватної секреції АДГ. Почервоніння, набряклість або біль у місці введення. Приплив крові до обличчя або почервоніння обличчя, біль голови, підвищена пітливість.

Передозування

Специфічний антидот при передозуванні невідомий. У випадках передозування слід вживати підтримуючих заходів, включаючи відповідне лікування інфекцій, проявів мієлосупресії або кардіотоксичності.

Лікарська взаємодія

Індуктори мікросомального окислення в печінці можуть індукувати мікросомальний метаболізм циклофосфаміду, що призводить до підвищеного утворення алікілюючих метаболітів, знижуючи тим самим період напіввиведення циклофосфаміду та підвищуючи його активність.

Застосування циклофосфаміду, що викликає помітне та тривале пригнічення активності холінестерази, посилює дію суксаметонію, а також знижує або уповільнює метаболізм кокаїну, тим самим посилюючи та/або збільшуючи тривалість його ефекту та підвищуючи ризик токсичної дії.

При одночасному застосуванні з алопуринолом, крім того, може посилюватись токсична дія на кістковий мозок.

При одночасному застосуванні циклофосфаміду, алопуринолу, колхіцину, пробенециду, сульфінпіразону може знадобитися корекція доз протиподагричних препаратів. Застосування урикозуричних протиподагричних препаратів може збільшувати ризик нефропатії, пов'язаної з підвищеним утворенням сечової кислоти під час використання циклофосфаміду.

Циклофосфамід може підвищувати антикоагулянтну активність внаслідок зниження в печінці синтезу факторів згортання крові та порушення утворення тромбоцитів, але може також знижувати активність антикоагулянтів за допомогою невідомого механізму.

Оскільки в грейпфруті міститься сполука, яка може порушувати активацію циклофосфаміду і тим самим її дію, пацієнтам не рекомендується вживати грейпфрут або пити сік з грейпфрута.

Циклофосфамід посилює кардіотоксичну дію доксорубіцину та даунорубіцину.

Інші імунодепресанти (азатіоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоїд, циклоспорин, меркаптопурин) підвищують ризик розвитку інфекцій та вторинних пухлин.

При одночасному застосуванні ловастатину у хворих при трансплантації серця можливе підвищення ризику гострого некрозу кістякових м'язів та гострої ниркової недостатності.

Лікарські засоби, що викликають мієлосупресію, а також променева терапія – можливе адитивне пригнічення функції кісткового мозку.

Одночасне застосування цитарабіну у високих дозах з циклофосфамідом під час підготовки до трансплантації кісткового мозку призводило до підвищення частоти кардіоміопатії з наступним смертельним наслідком.

Особливі вказівки

Під час лікування препаратом необхідно регулярно проводити аналіз крові (особливо звертаючи увагу на вміст нейтрофілів та тромбоцитів) з метою оцінки ступеня мієлосупресії, а також регулярно проводити аналіз сечі на наявність еритроцитів, поява яких може передувати розвитку геморагічного циститу.

З появою ознак циститу з мікро- або макрогематурією лікування Ендоксаном слід припинити.

При зниженні кількості лейкоцитів до 2500/мкл та/або тромбоцитів до 100 000/мкл лікування Ендоксаном слід припинити.

У разі виникнення інфекцій у процесі терапії Ендоксаном лікування має бути або перервано, або знижена доза препарату.

При застосуванні високих доз Ендоксану з метою профілактики розвитку геморагічного циститу призначається препарат місна.

У період лікування слід утримуватись від прийому алкогольних напоїв.

Якщо протягом перших 10 днів після операції, проведеної під загальною анестезією, хворому призначають Ендоксан, необхідно повідомити про це анестезіолога.

Хворому після проведення адреналектомії необхідно провести коригування доз як кортикостероїдів, що застосовуються для замісної терапії, так і препарату Ендоксан.

Жінкам та чоловікам під час лікування Ендоксаном слід використовувати надійні методи контрацепції.