Гемцітабін. Інструкція із застосування.

Фармакологічна група речовини Гемцитабін

Фармакологія

Фармакологічна дія – протипухлинна.

Склад, форма випуску та упаковка

Флакон ємністю 10 мл містить:

активна речовина: гемцитабіну гідрохлорид  200 мг;

допоміжні речовини: незначна кількість манітолу, гідроксиду натрію, 37% соляної кислоти та тригідрат ацетату натрію.

Гемцитабін випускають у формі ліофілізованого порошку і упаковують у флакони з прозорого скла (що містять по 200, 1000 та 1500 мг препарату), для закупорювання яких застосовують бромбутилкаучукові пробки сірого кольору, запаяні в алюмінієві ковпачки з відривними накладками.

Кожен флакон додатково упаковують у картонну пачку та вкладають у неї інструкцію із застосування.

Фармакодинаміка

Протипухлинний засіб, антиметаболіт групи аналогів піримідину, пригнічує синтез ДНК. Виявляє циклоспецифічність, діючи на клітини у фазах S та G1/S. Метаболізується в клітині під дією нуклеозидкіназ до активних дифосфатних та трифосфатних нуклеозидів. Дифосфатні нуклеозиди пригнічують дію рибонуклеотидредуктази (єдиного ферменту, що каталізує утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів, необхідних для синтезу ДНК). Трифосфатні нуклеозиди здатні вбудовуватися в ланцюг ДНК (меншою мірою РНК), що призводить до припинення подальшого синтезу ДНК і запрограмованої загибелі клітини (апоптоз). При раку підшлункової залози вважається препаратом I лінії: монотерапія викликає у 25-40% пацієнтів клінічне поліпшення, а у 10-15% пацієнтів - часткову ремісію тривалістю 11-12 тижнів; 23% пацієнтів живуть понад рік. При поєднанні гемцитабіну з цисплатином ефективність лікування зростає до 69%. Гемцитабін є також сильним радіосенсибілізуючим засобом навіть у концентраціях нижчих за цитотоксичні.

Фармакокінетика

При внутрішньовенному введенні гемцитабіну від 0,5 до 2,5 г/м2 протягом протягом 0,4–1,2 год Tmax становить 5 хв після закінчення інфузії та С_max- 3,2-45,5 мкг/мл.

V_d значною мірою залежить від тривалості інфузії та статі: у середньому 12,4 л/м² у жінок та 17,5 л/м²

Зв'язування з білками плазми низьке і становить менше 10%.

В організмі гемцитабін швидко метаболізується під дією цитидиндезамінази в печінці, нирках, крові та інших тканинах, внаслідок чого утворюються моно-, ді-і трифосфати гемцитабіну, з яких активними вважаються ді-і трифосфати. Внутрішньоклітинні метаболіти гемцитабіну не виявляються у плазмі крові або сечі.

Основний метаболіт гемцитабіну - 2'-дезокси-2',2'-дифторуридин - не є активним, і його концентрації визначаються в плазмі крові та сечі.

Т_1/2 варіює від 42 до 94 хв залежно від віку та статі пацієнта. За дотримання рекомендованого режиму дозування повне виведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин від початку інфузії. При введенні один раз на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі.

Системний кліренс гемцитабіну варіює від 29,2 до 92,2 л/год/м² залежно від статі та віку пацієнта. Кліренс у жінок приблизно на 25% нижчий, ніж у чоловіків. Кліренс гемцитабіну зменшується із віком. При введенні гемцитабіну в рекомендованій дозі 1000 мг/м2² за 30 хв найменше значення кліренсу у жінок та чоловіків не потребує зниження дози препарату.

Менше 10% введеної дози гемцитабіну виводиться нирками у незмінному вигляді. Нирковий кліренс варіює від 2 до 7 л/год/м 2 . Протягом тижня після введення гемцитабіну від 92 до 98% дози виводиться з організму: 99% нирками, головним чином у формі 2'-дезокси-2',2'-дифторуридину, решта виводиться кишківником.

Кінетика трифосфату гемцитабіну

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарних клітинах периферичної крові. Внутрішньоклітинна концентрація трифосфату гемцитабіну пропорційно зростає при збільшенні дози гемцитабіну від 35 мг до 350 мг/м ² при внутрішньовенному введенні протягом 30 хв, що дозволяє досягти плазмової концентрації препарату 0,45 мкг/мл. При плазмовій концентрації гемцитабіну більше 5 мкг/мл концентрація трифосфату гемцитабіну не збільшується. Т_1/2 становить 1,7-19,4 год.

При комбінованій терапії гемцитабіном та паклітакселом не відмічено змін у фармакокінетиці препаратів.

При комбінованій терапії гемцитабіном та карбоплатином не відмічено змін у фармакокінетиці препаратів.

Ніркова недостатність легкого або середнього ступеня тяжкості (СКФ 30-80 мл/хв) не істотно впливає на фармакокінетику гемцитабіну.

Показання до застосування

• недрібноклітинний рак легені;
• місцерозповсюджений або метастатичний рак підшлункової залози;
• рак молочних залоз (його метастатичними неоперабельними формами);
• рак жовчовивідних шляхів
• місцерозповсюджений або метастатичний уротеліальний рак (рак сечового міхура, ниркової балії, сечоводу, сечівника);
• місцерозповсюджений або метастатичний епітеліальний рак яєчників;
• місцерозповсюджений або метастатичний рак шийки матки;

Протипоказання

Підвищена чутливість до гемцитабіну.

При порушеннях функції нирок

З обережністю застосовують при порушення функції нирок, при цьому проводять періодичний контроль їх функціонального стану.

При порушеннях функції печінки

З обережністю застосовують при порушення функції печінки, при цьому проводять періодичний контроль її функціонального стану.

Вагітність та лактація

Безпека гемцитабіну при вагітності у людини не вивчена.

У експериментальних дослідженнях показано, що гемцитабін має ембріо- та фетотоксичну дію, що негативно впливає на перебіг вагітності та постнатальний розвиток.

Слід уникати застосування гемцитабіну при вагітності. Жінкам дітородного віку під час лікування необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

При необхідності застосування під час лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.

Застосування в дитячому віці

Безпека та ефективність застосування гемцитабіну у дітей не вивчена.

Лікарська взаємодія

Ризик розвитку та тяжкість лейкопенії та тромбоцитопенії підвищується після попередньої терапії цитостатиками.

Побічні дії

З боку системи кровотворення: лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.

З боку травної системи: нудота, блювання, діарея; рідко – запор.

<і>З боку сечовидільної системи: протеїнурія, гематурія; рідко – периферичні набряки; у поодиноких випадках – ниркова недостатність.

Дерматологічні реакції: висипання на шкірі, свербіж, алопеція, стоматит; рідко - лущення, везикульозний висип, екзема.

З боку лабораторних показників: транзиторне підвищення активності печінкових трансаміназ, ЛФ, збільшення концентрації білірубіну в плазмі.

З боку дихальної системи: рідко – бронхоспазм, задишка.

З боку ЦНС та периферичної нервової системи: рідко – сонливість, слабкість, парестезії.

З боку серцево-судинної системи: рідко – артеріальна гіпотензія, набряк легень; у поодиноких випадках – інфаркт міокарда, аритмії.

Інші: грипоподібний синдром.

Особливі вказівки

Має деяку активність при пізніх стадіях раку молочної залози, яєчників, нирок, сечового міхура і передміхурової залози, дрібноклітинному раку легень.

Обережно застосовують при порушеннях процесів кровотворення; порушення функції печінки та/або нирок. У період лікування слід регулярно проводити контроль картини периферичної крові. При розвитку токсичного гематологічного ефекту потрібна корекція режиму дозування залежно від ступеня лейкопенії та тромбоцитопенії.

Безпека та ефективність застосування гемцитабіну у дітей не вивчена.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

У період лікування слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Дозування

Встановлюють індивідуально, залежно від показань та стадії захворювання, стану системи кровотворення, схеми протипухлинної терапії.

Передозування

Специфічних антидотів гемцитабіну немає. Внутрішньовенні інфузії препарату, що здійснюються з частотою двічі на місяць (при дозуванні, що не перевищує 5700 мг/м2), призводили до створення токсичності, рівень якої вважається клінічно допустимим.