Гіотриф. Інструкція із застосування

Клініко-фармакологічна група

Протипухлинний препарат. Інгібітор протеінтирозинкінази

Форма випуску, склад та упаковка

Пігулки, покриті плівковою оболонкою від білого до слабо жовтого кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з гравіюванням символу компанії.

Берінгер Інгельхайм з одного боку і " Т20 " - з іншого; на поперечному розрізі – ядро майже білого кольору.

В одній таблетці міститься:

активне речовина: афатиніб дималеат 29.56 мг, що відповідає вмісту афатинібу основи 20 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат – 123.86 мг, целюлоза мікрокристалічна – 18.48 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний – 0.9 мг, кросповідон – 3.6 мг, магнію стеарат – 3.6 мг;

склад плівкової оболонки: гіпромелоза 2910 – 2.5 мг, макрогол 400 – 0.5 мг, титану діоксид (E171) – 1.2 мг, тальк – 0.65 мг, полісорбат 80 – 0.15 мг.

30 шт. - флакони поліпропіленові (1) - картонні пачки.

Пігулки, покриті плівковою оболонкою синього кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з гравіюванням символу компанії Берінгер Інгельхайм на одній стороні і "Т30" - на іншій; на поперечному розрізі – ядро майже білого кольору.

В одній таблетці міститься:

активне речовина: афатиніб дималеат 44.34 мг, що відповідає вмісту афатинібу основи 30 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат – 185.79 мг, целюлоза мікрокристалічна – 27.72 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний – 1.35 мг, кросповідон – 5.4 мг, магнію стеарат – 5.4 мг;

склад плівкової оболонки: гіпромеллоза 2910 - 3.5 мг, макрогол 400 - 0.7 мг, титану діоксид (E171) - 0.6825 мг, тальк - 1.6625 мг, полісорбат 80 - 0.21 мг, барвник індигокармін4 лак 1.0.

30 шт. - флакони поліпропіленові (1) - картонні пачки.

Пігулки, покриті плівковою оболонкою блакитного кольору, круглі, двоопуклі, зі скошеними краями, з гравіюванням символу компанії Берінгер Інгельхайм на одній стороні та "Т40" - на іншій; на поперечному розрізі – ядро майже білого кольору.

В одній таблетці міститься:

активне речовина: афатиніб дималеат 59.12 мг, що відповідає вмісту афатинібу основи 40 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат – 247.72 мг, целюлоза мікрокристалічна – 36.96 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний – 1.8 мг, кросповідон – 7.2 мг, магнію стеарат – 7.2 мг;

склад плівкової оболонки: гіпромелоза 2910 - 4 мг, макрогол 400 - 0.8 мг, титану діоксид (E171) - 1.808 мг, тальк - 1.04 мг, полісорбат 80 - 0.24 мг, барвник індигокармін лак алюмінієвий 1.

30 шт. - флакони поліпропіленові (1) - картонні пачки.

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою синього кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням символу компанії Берінгер Інгельхайм на одній стороні і "Т50" - на іншій; на поперечному розрізі – ядро майже білого кольору.

В одній таблетці міститься:

активне речовина: афатиніб дималеат 73.9 мг, що відповідає вмісту афатинібу основи 50 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат – 309.65 мг, целюлоза мікрокристалічна – 46.2 мг, кремнію діоксид колоїдний безводний – 2.25 мг, кросповідон – 9 мг, магнію стеарат – 9 мг;

склад плівкової оболонки: гіпромелоза 2910 - 5 мг, макрогол 400 - 1 мг, титану діоксид (E171) - 0.975 мг, тальк - 2.375 мг, полісорбат 80 - 0.3 мг, барвник індигокармін лак алюмінієвий 1.

30 шт. - флакони поліпропіленові (1) - картонні пачки.

Показання

Як монотерапія для лікування:

- місцево-поширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легені (НМРЛ) з мутацією (мутаціями) рецептора епідермального фактора росту EGFR;

- місцево-поширеного або метастатичного плоскоклітинного НМРЛ у пацієнтів, які прогресують на фоні або після хіміотерапії на основі препаратів платини.

Протипоказання

- тяжкі порушення функції печінки;

- дитячий та підлітковий вік до 18 років;

- Вагітність;

- Період лактації (грудного вигодовування);

- Підвищена чутливість до афатинібу або до будь-якого компонента препарату.

Обережно: кератит; виразковий кератит; виражена сухість очей; інтерстиційна хвороба легень; порушення фракції викиду лівого шлуночка; супутні захворювання серця; непереносимість галактози, синдром порушення всмоктування галактози/глюкози або дефіцит лактази.

Дозування

Препарат приймають внутрішньо, натще, не менше ніж за 1 годину до їди або через 3 години після їди. Таблетки проковтують повністю, запиваючи водою.

У пацієнтів з НМРЛ та позитивним результатом тесту на мутації EGFR, які раніше не отримували терапію інгібіторами тирозинкінази EGFR, рекомендована доза становить 40 мг 1 раз на добу.

У пацієнтів з НМРЛ та позитивним результатом тесту на мутації EGFR, які раніше отримували терапію інгібіторами тирозинкінази EGFR, становить 50 мг 1 раз на добу.

У пацієнтів із плоскоклітинним НМРЛ, які раніше отримували терапію першої лінії на основі сполук платини, рекомендована доза становить 40 мг 1 раз на добу. Лікування має продовжуватися до прогресування захворювання або розвитку ознак неприйнятної токсичності.

Максимальна добова доза у всіх клінічних випадках становить 50 мг.

Особливі вказівки щодо дозування

Підвищення дози

У разі переносимості препарату Гіотриф у дозі 40 мг на добу протягом першого циклу лікування, тобто. у разі відсутності діареї, висипу на шкірі, стоматиту та інших викликаних препаратом небажаних явищ доза препарату може бути збільшена до 50 мг/добу. Дозу не слід збільшувати в тих випадках, коли раніше вона була знижена.

Зміна дози у разі розвитку небажаних реакцій

Подолати небажані реакції організму (наприклад, важку безперервну діарею або висипання на шкірі) можна шляхом перерви в лікуванні або зменшення дози препарату.

Скасування препарату

Якщо у пацієнта розвиваються гострі або посилюються хронічні респіраторні симптоми, слід зважати на можливість розвитку інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ). У цих випадках Гіотриф слід тимчасово скасувати до одержання результатів обстеження. Якщо наявність ІХЛ підтверджується, лікування препаратом слід відмінити. За потреби проводиться відповідне лікування.

Пропуск дози

Якщо доза препарату пропущена, її потрібно прийняти того ж дня, як пацієнт згадає про це. Але якщо до прийому наступної запланованої дози залишилося не більше 8 годин, пропущену дозу не слід приймати.

Порушення функції нирок

У пацієнтів з легкими або середнім ступенем тяжкості порушеннями функції нирок зміни початкової дози препарату не потрібно. Лікування препаратом Гіотриф

пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК 30 мл/хв) не рекомендується.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлд-П'ю) зміни початкової дози препарату не потрібні. У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) афатиніб не вивчався. Лікування Гіотрифом у цих пацієнтів не рекомендується.

Вік, стать

Зміна дози в залежності від віку або статі пацієнтів не потрібна.

Альтернативний спосіб прийому

Якщо прийом цілих таблеток препарату неможливий, вони можуть бути дисперговані приблизно 100 мл негазованої питної води. Інші рідини для цього не використовуються. Таблетку слід помістити у воду, не розламуючи, і періодично розмішувати завись протягом 15 хв доти, доки таблетка не розпадеться на дуже дрібні частинки. Отриману завись потрібно прийняти негайно. Склянку слід сполоснути приблизно 100 мл води, яку також потрібно випити. Дисперсія також може застосовуватись за допомогою шлункового зонда.

Передозування

Симптоми: у клінічних дослідженнях у обмеженої кількості пацієнтів вивчалися дози 160 мг 1 раз на добу протягом 3 днів та 100 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів. Небажаними реакціями, які спостерігалися при прийомі препарату в цих дозах, були насамперед шкірні висипання (висипання/акне) та шлунково-кишкові розлади (переважно діарея). Застосування препарату в дозі 360 мг разом з іншими лікарськими засобами супроводжувалося такими небажаними реакціями: нудота, блювання, астенія, запаморочення, головний біль, біль у животі та підвищення рівня амілази (що перевищував ВГН більш ніж у 1.5 рази).

Лікування: при підозрі на передозування необхідно відмінити Гіотриф та проводити симптоматичну терапію. За наявності показань видалити неабсорбований афатиніб можна шляхом промивання шлунка чи індукції блювання. Специфічного антидоту у разі передозування немає.

Лікарська взаємодія

Взаємодія з індукторами/інгібіторами P-глікопротеїну

На підставі даних, одержаних in vitro, встановлено, що афатиніб є субстратом для Р-глікопротеїну. Зміни концентрацій інших субстратів Р-глікопротеїну в плазмі під час застосування препарату Гіотриф вважається малоймовірним. Клінічні дані вказують, що одночасне застосування сильних інгібіторів або індукторів P-глікопротеїну може змінювати вплив афатинібу.

Гіотриф можна безпечно комбінувати з інгібіторами P-глікопротеїну (такими як ритонавір) одночасно з прийомом або після прийому препарату Гіотриф. Якщо ж сильні інгібітори P-глікопротеїну (включаючи, наприклад, ритонавір, циклоспорин, кетоконазол, ітраконазол, еритроміцин, верапаміл, хінідин, такролімус, нелфінавір, саквінавір і аміодарон) застосовуються до прийому препарату Гіотриф, у цих випадках Гіотриф необхідно застосовувати з обережністю.

Сильні індуктори P-глікопротеїну (включаючи, наприклад, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал або звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) можуть зменшувати експозицію афатинібу.

Лікарські транспортні системи

Дані, отримані in vitro, свідчать про те, що лікарська взаємодія з афатинібом внаслідок інгібування транспортних молекул ОАТВ1В1, ОАТР1В3, ОАТР2В1, ОАТ1, ОАТ3, ОСТ1, ОСТ2 та ОСТ3 є малоймовірною. Дослідження in vitro показали, що афатиніб є субстратом та інгібітором транспортера білка резистентності до раку молочної залози.

Вплив індукторів та інгібіторів ізоферментів CYP на афатиніб

Дані, отримані in vitro, свідчать про те, що лікарська взаємодія з афатинібом внаслідок інгібування або індукції ізоферментів CYP лікарськими препаратами, що одночасно застосовуються, малоймовірна. У людини встановлено, що метаболічні реакції, які каталізуються ферментами, грають у метаболізмі афатинібу незначну роль. Приблизно 2% від величини дози афатинібу метаболізувалися FМО3 і шляхом СYР3А4-залежного N-деметилювання вміст метаболітів був настільки низьким, що не визначалося кількісно.

UDP-глюкуронозилтрансферазу 1A1

Дані, отримані in vitro, свідчать про те, що лікарська взаємодія з афатинібом внаслідок інгібування UDP-глюкуронозилтрансферази 1А1 є малоймовірною.

Побічні дії

З боку нервової системи: порушення смакової чутливості.

З боку органу зору: кон'юнктивіт, сухість очей, кератит.

З боку дихальної системи: кровотеча з носа, ринорея, інтерстиційна хвороба легень, задишка, кашель, пневмоніт, дистрес-синдром.

З боку травної системи: зниження апетиту, діарея, стоматит, нудота, блювання, хейліт, диспепсія, панкреатит, запор.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення активності АЛТ, АСТ; підвищення концентрації загального білірубіну, цитолітичний гепатит, печінкова недостатність.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, акнеформний дерматит, свербіж, сухість шкіри, долонно-підошовний синдром (еритродизестезія), зміни нігтів.

З боку серцево-судинної системи: серцева недостатність.

З боку кістково-м'язової системи: спазми м'язів, біль у спині.

З боку сечовидільної системи: порушення функції нирок/ниркова недостатність.

З боку обміну речовин: зниження апетиту, зневоднення, гіпокаліємія.

Інфекції та інвазії: пароніхія, цистит.

Метаболічні порушення: зневоднення, гіпокаліємія.

Загальні реакції: пірексія; стомлюваність.

Порушення, виявлені під час досліджень: зменшення маси тіла, анемія, нейтропенія, підвищення активності ЛФ.

Особливі вказівки

Оцінка статусу мутації EGFR

Для оцінки статусу мутації EGFR у пацієнта важливо використовувати добре апробований і надійний метод, щоб уникнути хибнонегативних або хибнопозитивних результатів.

Діарея

Профілактичне лікування діареї має важливе значення, особливо у перші 6 тижнів терапії з появою перших ознак. Лікування полягає у поповненні втрати води організмом та одночасному застосуванні протидіарейних засобів (лоперамід), дозу яких при необхідності слід підвищувати до максимально рекомендованої. Антидіарейні засоби повинні знаходитися в розпорядженні пацієнтів, щоб лікування могло починатися при перших ознаках діареї і продовжуватися доти, доки рідкий стілець не буде відсутній протягом 12 годин. У разі розвитку зневоднення може знадобитися внутрішньовенне застосування електролітів і рідин.

Шкірні реакції

Пацієнтам, які змушені бути на сонці, рекомендується носити сонцезахисний одяг та/або використовувати сонцезахисні екрани. Своєчасне втручання при дерматологічних реакціях (наприклад, пом'якшувальні засоби, антибіотики) може дозволити продовжити лікування.

У пацієнтів з тривалими або вираженими шкірними реакціями можуть також знадобитися тимчасове переривання терапії, зменшення дози, додаткове терапевтичне втручання та консультація фахівця, який має досвід лікування

подібних до дерматологічних реакцій. У разі розвитку у пацієнта серйозного бульозного висипу, пухирів або ексфоліативних змін лікування препаратом слід перервати або припинити.

Жіноча стать, низька маса тіла та супутні порушення функції нирок

У жінок, у пацієнтів з нижчою масою тіла та при супутніх порушеннях функції нирок може підвищуватись ризик розвитку небажаних явищ, таких як діарея, висипання/акне та стоматит. За наявності цих факторів ризику рекомендується ретельніший контроль стану пацієнтів.

Інтерстиціальні хвороби легень

Досліджень у пацієнтів із наявністю ІХЛ в анамнезі не проводилося. Повідомлялося про розвиток ІХЛ або ІХЛ-подібних станів (такі як легенева інфільтрація, пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, алергічний альвеоліт), включаючи фатальні, у пацієнтів, які приймали афатиніб для лікування НМРЛ. Асоційовані з препаратом ІБЛ-подібні небажані явища спостерігалися у 0.7% пацієнтів, які приймали Гіотриф під час клінічних досліджень (включаючи 0.5% пацієнтів з ≥3 ступенем тяжкості за СТСАЕ). У всіх пацієнтів з гострим початком та/або з незрозумілим посиленням легеневих симптомів (задишка, кашель, лихоманка) повинно проводитися ретельне обстеження для виключення ІХЛ. До завершення цього обстеження прийом препарату слід перервати. Якщо діагноз ІХЛ встановлено, Гіотриф слід скасувати. За потреби має призначатися відповідне лікування.

Знакові порушення функції печінки

У пацієнтів із супутніми захворюваннями печінки рекомендується періодична перевірка функції печінки. У разі погіршення функції печінки може знадобитися переривання лікування препаратом. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки лікування препаратом слід припинити.

Кератит

У разі виникнення таких симптомів, що вперше виникли або посилилися, як запалення очей, сльозотеча, світлобоязнь, нечіткість зору, біль в очах та/або почервоніння очей, пацієнт повинен негайно проконсультуватися з офтальмологом. Якщо діагноз виразкового кератиту підтверджується, лікування препаратом Гіотриф слід перервати або припинити. Необхідно ретельно зважити користь та ризик продовження лікування. У пацієнтів з кератитом, виразковим кератитом або вираженою сухістю очей в анамнезі Гіотриф слід застосовувати з обережністю. Фактором ризику виникнення кератиту та виразок рогівки також є використання контактних лінз.

Функція лівого шлуночка серця

Пригнічення рецептора HER2 може призводити до дисфункції лівого шлуночка. Після одноразового та багаторазового застосування препарату в добовій дозі 50 мг у пацієнтів з рецидивуючими або рефрактерними солідними пухлинами не суттєво подовжують інтервал QTcF. Змін показників, які викликали б клінічне занепокоєння, не спостерігалося, що свідчить про відсутність суттєвого впливу на інтервал QTcF. Однак у пацієнтів з порушеннями фракції викиду лівого шлуночка або у пацієнтів із серйозними супутніми

захворюваннями серця Гіотриф не вивчався. У пацієнтів з факторами ризику захворювань серця та захворюваннями, які можуть порушувати фракцію викиду лівого шлуночка, перед призначенням препарату Гіотриф та під час лікування рекомендується оцінювати фракцію викиду лівого шлуночка. У разі розвитку під час лікування ознак/симптомів ураження серця слід проводити моніторування серця, включаючи оцінку фракції викиду лівого шлуночка.

У тих випадках, коли значення фракції викиду лівого шлуночка знижуються нижче за нижню межу норми, встановленої в даному медичному закладі, рекомендується консультація кардіолога та розгляд питання про переривання або припинення лікування препаратом.

Взаємодія з Р-глікопротеїном

Сильні інгібітори Р-глікопротеїну, які призначаються до прийому препарату Гіотриф, можуть призвести до збільшення експозиції афанітібу і тому мають призначатися з обережністю. При необхідності інгібітори Р-глікопротеїну слід призначати одночасно або після прийому препарату Гіотриф. Спільний прийом із сильними індукторами Р-глікопротеїну може знижувати експозицію афатинібу.

При порушеннях функції нирок

У пацієнтів з легкими або середнім ступенем тяжкості порушеннями функції нирок зміни початкової дози препарату не потрібно. Лікування препаратом Гіотриф пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок (КК-30 мл/хв) не рекомендується.

При порушеннях функції печінки

У пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки (клас А та В за шкалою Чайлда-П'ю) зміни початкової дози препарату не потрібні. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П'ю) афатиніб не вивчався. Лікування Гіотрифом у цих пацієнтів не рекомендується.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Досліджень щодо впливу препарату на здатність до керування транспортними засобами та іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій, не проводилося.

Вагітність та лактація

Жінкам із збереженою здатністю до зачаття слід рекомендувати уникати вагітності під час лікування. Під час терапії та протягом принаймні 2 тижнів після застосування останньої дози препарату слід використовувати адекватні методи контрацепції. Якщо Гіотриф застосовується при вагітності або якщо вагітність розвивається під час використання препарату Гіотриф, пацієнтку слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода.

На підставі даних доклінічних досліджень проникнення афатинібу в грудне молоко вважається можливим. Не можна виключити наявність ризику для немовляти. Під час лікування пацієнткам слід рекомендувати відмовлятися від годування груддю.

Застосування у літньому віці

Зміни дози в залежності від віку пацієнтів не потрібні.

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей сухому, захищеному від світла місці, у щільно закупореному флаконі, при температурі не вище 25°С. Термін придатності – 3 роки.