Кадсила. Інструкція із застосування

Клініко-фармакологічна група

Протипухлинний препарат. Моноклональні антитіла

Форма випуску, склад та упаковка

Ліофілізат для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій у вигляді пористої маси, ущільненої таблетку, іноді у вигляді окремих частин таблетки, білого або майже білого кольору; відновлений розчин - прозорий або злегка опалесцентний, безбарвний або з коричневим відтінком розчин.

В одному флаконі міститься:

активна речовина: трастузумаб емтанзин 100 мг/160 мг;

допоміжні речовини: сахароза – 318 мг/514 мг, бурштинова кислота – 6.3 мг/10.1 мг, натрію гідроксид – 2.4 мг/3.9 мг, полісорбат 20 – 1.1 мг/1.7 мг.

Флакони безбарвного скла (1) – пачки картонні.

Показання

- Метастатичний рак молочної залози.

Препарат Кадсила застосовується як монотерапія після попередньої хіміотерапії, що включала трастузумаб і препарати з групи таксанів (послідовно або в комбінації), або після прогресування захворювання під час або протягом 6 місяців після завершення ад'ювантної терапії, що включала трастузумаб і препарати з групи таксанів ( у комбінації), у пацієнток з неоперабельним місцево-поширеним або метастатичним HER2-позитивним раком молочної залози.

Протипоказання

- інфузійні реакції, пов'язані із застосуванням трастузумабу, що призвели до відміни терапії;

- ниркова недостатність важкого ступеня, включаючи термінальну стадію (КК 30 мл/хв);

- печінкова недостатність, включаючи підвищення активності печінкових амінотрансфераз 3×ВГН при концентрації загального білірубіну 2×ВГН (ефективність та безпека застосування не встановлені);

- Вузлова регенеративна гіперплазія печінки;

- симптоматична застійна серцева недостатність;

- Значення фракції викиду лівого шлуночка серця <50% перед початком лікування;

- Серйозні порушення серцевого ритму, що вимагають лікарської терапії;

інфаркт міокарда або нестабільна стенокардія, які розвинулися протягом 6 місяців перед початком лікування;

- Хронічна серцева недостатність в анамнезі;

- дифузна інтерстиціальна хвороба легень, пневмоніт;

- Задишка в спокої, викликана прогресуванням злоякісного захворювання або супутньою патологією;

- кількість тромбоцитів <100 000/мм3 перед початком лікування;

- периферична невропатія ≥3 ступеня тяжкості перед початком лікування (ефективність та безпека застосування не встановлені);

- Вагітність;

- Період лактації (грудного вигодовування);

- вік до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені);

- Підвищена чутливість до трастузумабу емтанзину та інших компонентів препарату.

З обережністю слід призначати препарат при активності печінкових амінотрансфераз 2.5×ВГН або концентрації загального білірубіну 1.5×ВГН перед початком лікування; дисфункції лівого желудочка.

Дозування

Застосування препарату Кадсила має проводитися лише під наглядом лікаря, який має досвід лікування онкологічних захворювань.

Необхідно провести тестування на пухлинну експресію HER2 перед початком лікування препаратом Кадсила. Обов'язковим критерієм є 3+ бали за результатами імуногістохімічного аналізу (IHC) та/або ступінь ампліфікації ≥2.0 за результатами гібридизації in situ (ISH). Методи тестування, що використовуються, повинні бути валідовані.

У медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування препарату (Кадсила). Заміна препарату Кадсила на інший препарат біологічного походження повинна бути узгоджена з лікарем.

Режим дозування

Рекомендована доза препарату Кадсила становить 3.6 мг/кг маси тіла 1 раз на 3 тижні (21-денний цикл) у вигляді внутрішньовенної краплинної інфузії.

Терапію препаратом Кадсила слід продовжувати до появи ознак прогресування захворювання або неприйнятної токсичності.

Першу дозу рекомендується вводити у вигляді 90-хвилинної внутрішньовенної краплинної інфузії.

Необхідне спостереження за пацієнтом під час першої інфузії та щонайменше протягом 90 хв після її закінчення на предмет появи лихоманки, ознобу або інших інфузійних реакцій. Також необхідний ретельний огляд місця введення препарату щодо можливого утворення підшкірних інфільтратів.

Якщо попередня інфузія добре переносилася, то наступні інфузії можна проводити протягом 30 хв, продовжуючи спостереження за пацієнтом протягом як мінімум 30 хв після закінчення інфузії.

Слід зменшити швидкість інфузії або на якийсь час припинити введення препарату Кадсила при появі у пацієнта ознак інфузійної реакції. У разі виникнення загрозливого життя інфузійної реакції, терапію препаратом Кадсила слід повністю припинити.

Лікарські препарати для терапії можливих інфузійних реакцій алергічного/анафілактичного типу та обладнання для надання невідкладної допомоги повинні бути доступні для негайного застосування.

Перепустка у плановому введенні

При пропуску в плановому введенні препарату Кадсила необхідно якомога раніше ввести препарат у рекомендованій дозі, при цьому швидкість інфузій може бути тією ж, при якій попередня інфузія добре переносилася пацієнтом. Не слід чекати на наступний запланований цикл. Графік введення препарату повинен бути скоригований з метою підтримки 3-тижневого інтервалу між введеннями.

Корекція дози

Можливими заходами щодо усунення симптомів небажаних реакцій є зниження дози, тимчасова перерва у лікуванні або повне припинення терапії препаратом Кадсила. Якщо дозу препарату Кадсила довелося знизити, то за наступних введень збільшувати її не можна.

Особливі вказівки щодо дозування

Корекція початкової дози Кадсилу у пацієнтів віком ≥65 років не потрібна. Ефективність та безпека застосування препарату Кадсила у пацієнтів віком ≥75 років не встановлена через недостатню кількість даних.

Ефективність та безпека препарату Кадсила у дітей не встановлено.

Корекція початкової дози у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (КК 60-89 мл/хв) та середнього (КК 30-59 мл/хв) ступеня тяжкості не потрібна. Необхідність

корекції дози у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, включаючи термінальну стадію ниркової недостатності (КК 30 мл/хв), не встановлено.

Ефективність та безпека препарату Кадсила у пацієнтів з порушенням функції печінки не вивчалась.

Підготовка до введення

Перед застосуванням лікарського препарату необхідно перевірити етикетку на флаконі і переконатися, що препарат, що використовується для приготування та введення, є препаратом Кадсила (трастузумаб емтанзин), а не препаратом Герцептин (трастузумаб).

Препарат Кадсила вводять тільки внутрішньовенно крапельно! Вводити препарат внутрішньовенно струминно чи болюсно не можна.

Розчинення та розведення препарату Кадсила повинно проводитись висококваліфікованим медичним персоналом.

Підготовка препарату до введення повинна проводитись в асептичних умовах із дотриманням належних правил приготування хіміотерапевтичних препаратів.

Препарат Кадсила несумісний із 5% розчином декстрози через можливість агрегації білка.

Препарат Кадсила не можна змішувати або розводити разом з іншими лікарськими засобами.

Розчин препарату Кадсила сумісний з інфузійними пакетами, виготовленими з полівінілхлориду (ПВХ) або поліолефіну (що не містить ПВХ або латексу).

Передозування

Симптоми: повідомлялося про випадки перевищення дози препарату Кадсила, більшість із яких супроводжувалися тромбоцитопенією.

Відомий випадок летального результату, який настав приблизно через 3 тижні після помилкового введення пацієнту трастузумабу емтанзину в дозі 6 мг/кг, проте причина смерті, а також зв'язок з препаратом Кадсила не встановлені.

Лікування: антидот для лікування передозування препарату Кадсила невідомий. У разі перевищення рекомендованої дози препарату Кадсила необхідно ретельне спостереження за пацієнтом щодо появи ознак або симптомів небажаних реакцій, пов'язаних з фармакологічною дією препарату, та призначення відповідного симптоматичного лікування.

Лікарська взаємодія

Окремих досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводили.

Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу, кларитроміцину, атазанавіру, індинавіру, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину та вориконазу. ).

Слід розглянути альтернативний лікарський препарат, який інгібує вплив якого на ізофермент CYP3A4 мінімальний або відсутній.

Якщо застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4 необхідно, слід розглянути можливість відкласти терапію препаратом Кадсила до виведення препарату-інгібітору ізоферменту CYP3A4 з кровотоку (приблизно три Т1/2 препарату-інгібітору ізоферменту CYP3A4).

Якщо терапію препаратом Кадсила не можна відкласти, слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо розвитку побічних реакцій при одночасному застосуванні з потужним інгібітором ізоферменту CYP3A4.

Побічні дії

З боку системи кровотворення: тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія.

З боку імунної системи: лікарська гіперчутливість.

З боку обміну речовин: гіпокаліємія.

Психічні порушення: безсоння.

З боку нервової системи: периферична невропатія, головний біль, запаморочення, порушення смакових відчуттів (дисгевзія), порушення пам'яті.

З боку органу зору: сухість очей, кон'юнктивіт, затуманювання зору, підвищене сльозовиділення.

З боку серцево-судинної системи: дисфункція лівого шлуночка, підвищення артеріального тиску.

З боку дихальної системи: носова кровотеча, кашель, задишка, пневмоніт.

З боку травної системи: стоматит, діарея, блювання, нудота, запор, сухість у роті, біль у животі, диспепсія, кровоточивість ясен, явища гепатотоксичності, печінкова недостатність, вузлова регенеративна гіперплазія, портальна гіпертензія.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висипання, свербіж, алопеція, порушення структури нігтів, долонно-підошовна еритродизестезія, кропив'янка.

З боку кістково-м'язової системи: кістково-м'язовий біль, артралгія, міалгія.

З боку сечовивідної системи: інфекції сечовивідних шляхів.

З боку лабораторних та інструментальних даних: підвищення активності печінкових амінотрансфераз, підвищення активності ЛФ у крові.

Інші: кровотечі, підвищена стомлюваність, підвищення температури тіла, астенія, озноб, периферичні набряки, інфузійні реакції, екстравазація у місці інфузій.

Особливі вказівки

Препарат Кадсила слід призначати лише за наявності пухлинної гіперекспресії білка HER2, визначеної методом імуно-гістохімічної реакції (ІГХ), або ампліфікації гена HER2, визначеної методом гібридизації in situ (FISH або SISH).

Порушення з боку легень

При застосуванні Кадсилу зареєстровані випадки дифузної інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ), зокрема, пневмоніту. Деякі їх призводили до розвитку гострого респіраторного дистресс-синдрома чи летального результату. Симптоми ІХЛ включають задишку, кашель, підвищену стомлюваність та інфільтрати у легенях. Терапію препаратом Кадсила слід повністю припинити, якщо діагностовано дифузну інтерстиційну хворобу легень або пневмоніт.

У пацієнтів з задишкою у спокої, спричиненої прогресуванням злоякісного захворювання або супутньою патологією, підвищений ризик розвитку порушень з боку легень.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність препарату Кадсила здебільшого виявлялася у безсимптомному підвищенні активності амінотрансфераз 1-4 ступеня, для якого характерний ефект накопичення.

Відзначено також випадки серйозних гепатобіліарних порушень, зокрема вузлової регенеративної гіперплазії печінки, а також фатального лікарсько-індукованого ураження печінки. Супутні захворювання, а також одночасне застосування препаратів із встановленим ризиком токсичної дії на печінку є можливими додатковими факторами ризику. Слід оцінювати функцію печінки перед початком терапії та перед кожним наступним введенням препарату Кадсила.

У пацієнтів зі збільшеною активністю АЛТ перед початком лікування (наприклад, за наявності метастазів у печінці) підвищений ризик розвитку гепатотоксичності 3-5 ступенів тяжкості або збільшення показників функції печінки. У разі підвищення активності печінкових амінотраснфераз та вмісту загального білірубіну рекомендується зниження дози або тимчасового припинення терапії.

Ефективність та безпека препарату Кадсила не вивчені у пацієнтів з активністю амінотрансфераз 2.5×ВГН або концентрацією загального білірубіну 1.5×ВГН перед початком лікування.

Терапію препаратом Кадсила слід повністю припинити у разі підвищення активності амінотрансфераз у сироватці крові 3×ВГН при загальному білірубіні 2×ВГН.

Вузлова регенеративна гіперплазія печінки (УРГ) - рідкісне захворювання печінки, при якому в результаті доброякісної трансформації паренхіми в печінці утворюються дрібні дрібні регенераторні вузли. УРГ може бути причиною портальної гіпертензії нециротичного генезу. Діагноз УРГ має бути підтверджений результатами гістологічного аналізу.

Діагностика УРГ має бути проведена у всіх пацієнтів з клінічними симптомами портальної гіпертензії та/або даними комп'ютерної томографії печінки, що свідчать про розвиток цирозу, за нормальної активності амінотрансфераз та відсутності інших проявів цирозу. Терапію препаратом Кадсила слід повністю припинити, якщо у хворого діагностовано УРГ.

Дисфункція лівого шлуночка

З огляду на терапії препаратом Кадсила підвищується ризик розвитку дисфункції лівого желудочка. Реєструвалися випадки ФВЛШ – 40%, що свідчить про можливий ризик розвитку симптоматичної застійної серцевої недостатності. Факторами ризику розвитку кардіологічних небажаних явищ, виявлених у клінічних дослідженнях трастузумабу в ад'ювантній терапії, були: вік 50 років, низьке значення ФВЛШ перед початком лікування (55%), низьке значення ФВЛЗ до або після ад'ювантної терапії паклітаком застосування гіпотензивних препаратів, попередня терапія антрациклінами та високий ІМТ (25 кг/м2).

Перед призначенням препарату Кадсила, а також протягом терапії з рекомендованою частотою 1 раз на 3 місяці слід проводити стандартне кардіологічне обстеження, включаючи ехокардіографію або радіоізотопну вентрикулографію.

Не вивчалися ефективність та безпека лікування препаратом Кадсила у пацієнтів з ФВЛШ – 50% перед призначенням терапії, з хронічною серцевою недостатністю в анамнезі; задишкою у спокої, викликаної прогресуванням злоякісного захворювання чи супутньої патологією; при серйозних порушеннях серцевого ритму, які потребують лікарської терапії; з інфарктом міокарда або нестабільною стенокардією, які розвинулися протягом 6 місяців до початку лікування.

У разі розвитку дисфункції лівого шлуночка слід відкласти введення препарату Кадсила або повністю відмінити терапію. Рекомендації щодо зниження дози або тимчасового припинення терапії препаратом Кадсила наведено у розділі "Режим дозування".

Інфузійні реакції

У пацієнтів, у яких попередню терапію трастузумабом довелося повністю припинити через розвиток інфузійних реакцій, безпеку та ефективність препарату Кадсила не встановлено.

У ході лікування препаратом Кадсила, особливо під час перших інфузій, слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо розвитку інфузійних реакцій.

Інфузійні реакції виявлялися одним або декількома симптомами: "припливами", ознобом, підвищенням температури тіла, задишкою, артеріальною гіпотензією, хрипами, бронхоспазмом та тахікардією. У середньому інфузійні реакції, що спостерігалися

неважкі та в більшості випадків симптоми дозволялися протягом декількох годин або 1 дня після закінчення інфузій. При розвитку клінічно значущої реакції на інфузію терапію препаратом Кадсила слід перервати до вирішення симптомів.

При відновленні препарату слід уважно спостерігати за пацієнтом. Рішення про відновлення терапії у пацієнтів з тяжкими інфузійними реакціями слід приймати з урахуванням клінічної оцінки ступеня тяжкості реакції. При виникненні інфузійної реакції, яка загрожує життю, лікування препаратом Кадсила слід повністю відмінити.

Реакції гіперчутливості

У пацієнтів, у яких попередню терапію трастузумабом довелося повністю припинити через розвиток реакцій гіперчутливості, безпеку та ефективність препарату Кадсила не встановлено.

У ході лікування препаратом Кадсила слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо розвитку реакцій гіперчутливості/алергічних реакцій, клінічні прояви яких можуть бути схожими з клінічними проявами інфузійних реакцій.

Повідомлялося про серйозні анафілактичні реакції. Препарати для лікування симптомів даних реакцій, а також обладнання для надання невідкладної допомоги мають бути доступними для негайного застосування. Рішення про продовження терапії слід приймати з урахуванням клінічної оцінки реакції, що спостерігалася: у разі істинної реакції гіперчутливості (характерно збільшення ступеня тяжкості при подальших інфузіях) терапію препаратом Кадсила слід повністю скасувати.

Тромбоцитопенія

Повідомлялося про часті випадки зниження кількості тромбоцитів при застосуванні препарату Кадсила. Тромбоцитопенія була найчастішою причиною припинення терапії.

Зареєстровані випадки кровотеч із летальним кінцем на фоні терапії препаратом Кадсила, а також тяжкі випадки кровотеч, зокрема, внутрішньочерепний крововилив; частота випадків залежить від етнічної приналежності. Частина пацієнтів, у яких було зареєстровано важкі випадки кровотеч, отримували супутню терапію антикоагулянтами.

Під час лікування слід ретельно спостерігати за пацієнтами, у яких кількість тромбоцитів становить 100 000/мм3, а також за пацієнтами, які отримують лікування антикоагулянтами (наприклад, варфарин, гепарин, у т.ч. низькомолекулярні гепарини). Рекомендується оцінювати кількість тромбоцитів перед кожним запровадженням препарату Кадсила. Ефективність та безпека терапії препаратом Кадсила у пацієнтів з кількістю тромбоцитів до 100 000/мм3 перед призначенням терапії не встановлені. У разі розвитку тромбоцитопенії 3 і більше ступеня тяжкості (50 000/мм3) терапію препаратом Кадсила слід перервати до вирішення симптомів і досягнення стану, відповідного 1 ступеня тяжкості (≥75 000/мм3).

Нейротоксичність

Зареєстровані випадки периферичної нейропатії, більшість з яких мали 1 ступінь тяжкості.

Найчастіше спостерігалася периферична сенсорна невропатія. Ефективність та безпека препарату Кадсила не вивчені у пацієнтів з периферичною невропатією ≥3 ступеня тяжкості на момент призначення препарату.

При порушеннях функції нирок

Застосування препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, зокрема. термінальної стадії (КК 30 мл/хв), протипоказано.

Корекція початкової дози у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (КК 60-89 мл/хв) та середнього (КК 30-59 мл/хв) ступеня тяжкості не потрібна.

При порушеннях функції печінки

З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з активністю печінкових амінотрансфераз 2.5×ВГН або концентрацією загального білірубіну 1.5×ВГН перед початком лікування.

Протипоказано призначення препарату при печінковій недостатності, включаючи підвищення активності печінкових амінотрансфераз 3×ВГН при концентрації загального білірубіну 2×ВГН (ефективність та безпека застосування не встановлені).

Вагітність та лактація

У разі настання вагітності пацієнтка має негайно звернутися до лікаря. Необхідно попередити жінку про можливість негативного на плід. Якщо вагітна вирішить продовжити терапію препаратом Кадсила, вона повинна перебувати під ретельним наглядом лікарів.

Невідомо, чи виділяється трастузумаб емтанзин із грудним молоком. Грудне вигодовування не рекомендується під час лікування та як мінімум протягом 7 місяців після закінчення терапії препаратом Кадсила.

Жінки, які мають репродуктивний потенціал, пацієнти чоловічої статі, а також жінки дітородного віку, які є статевими партнерами пацієнтів, які отримують препарат Кадсила, повинні використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування препаратом Кадсила та протягом 7 місяців після введення останньої дози.

Застосування у дитячому віці

Протипоказано застосування препарату у дітей та підлітків віком до 18 років (ефективність та безпека застосування у дітей не встановлені).

Застосування у літньому віці