Келікс. Інструкція із застосування

Клініко-фармакологічна група

Протипухлинний антибіотик.

Форма випуску, склад та упаковка

Концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення у вигляді напівпрозорої суспензії червоного кольору.

У 1 мл міститься:

активна речовина: доксорубіцину гідрохлорид пегільований ліпосомальний 2 мг;

допоміжні речовини: фосфатидилхолін, карбомоїлметоксимакроголдистеароіл-гліцерофосфоетаноламін натрію, холестерол, амонію сульфат, гістидин, сахароза, хлористодо.

10 мл - флакони скляні (1) - пачки картонні.
25 мл - скляні флакони (1) - пачки картонні.

Показання

- метастатичний рак молочної залози за наявності показань до терапії антрациклінами, у т.ч. у разі підвищеного ризику кардіологічних ускладнень та при неефективності терапії таксанами;

- Розповсюджений рак яєчників при неефективності хіміотерапії препаратами платини;

- прогресуюча множинна мієлома (у комбінації з бортезомібом) у пацієнтів, які отримали принаймні одну лінію хіміотерапії і перенесли трансплантацію кісткового мозку (ТКМ) або не є кандидатами на ТКМ;

- СНІД-асоційована саркома Капоші упацієнтів з низьким рівнем CD4 (200 CD4 лімфоцит/мм3) та широкими ураженнями шкіри та слизових оболонок або вісцеральних органів, крім саркоми Капоші, що піддається місцевому лікуванню або системному лікуванню інтер. Препарат Келікс можна застосовувати як першу або другу лінію хіміотерапії у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші, нечутливих до таких препаратів, як алкалоїди барвінку, блеоміцин та стандартний доксорубіцин (або іншим антрациклінам).

Протипоказання

- Підвищена чутливість до компонентів препарату;

- Дитячий вік до 18 років;

- Вагітність;

- Період грудного вигодовування;

- саркома Капоші, що піддається місцевому лікуванню або системному лікуванню альфа інтерфероном.

З обережністю

- Недостатність кровообігу;

- Попереднє застосування інших антрациклінів;

— одночасне застосування з препаратами, що мають цитотоксичний (особливо мієлотоксичний) ефект;

— пригнічення кістковомозкового кровотворення (в т.ч. інфільтрація кісткового мозку пухлинними клітинами, попередня хіміо- або променева терапія), паразитарні та інфекційні захворювання вірусної, грибкової або бактеріальної природи (нині або нещодавно перенесені, включаючи нещодавній контакт герпес, оперізуючий герпес (віремічна фаза), вітряна віспа, кір, амебіаз, стронгілоїдоз (встановлений або підозрюваний), подагра (в т.ч. в анамнезі), уратний нефроуролітіаз (в т.ч. в анамнезі), захворювання серця (кард. може відзначатись при нижчих сумарних дозах), печінкова недостатність;

- цукровий діабет.

Дозування

Препарат вводять внутрішньовенно краплинно. Препарат не можна вводити струминно або у нерозведеному вигляді.

Лікування продовжують до появи ознак прогресування чи розвитку неприйнятної токсичності.

Пепарат Келікс має унікальні фармакокінетичні властивості і не повинен замінюватись іншими формами доксорубіцину гідрохлориду.

Лікування препаратом Келікс повинно проводитись лише під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід проведення цитостатичної терапії.

Рак молочної залози або рак яєчників

При раку молочної залози та раку яєчників препарат вводиться внутрішньовенно в дозі 50 мг/м2 1 раз на 4 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість.

При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл розчину 5% декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше – 500 мл розчину 5 % декстрози для інфузій.

Для зниження ризику інфузійних реакцій перше введення здійснюють зі швидкістю не більше 1 мг/хв. За відсутності реакцій наступні інфузії можна проводити протягом 60 хв.

Повторне введення препарату пацієнтам, які мали інфузійні реакції на попереднє введення, слід проводити наступним чином: 5% розрахункової дози вводять повільно протягом 15 хв. За відсутності реакцій введення продовжують з подвоєною швидкістю ще 15 хв. При добрій переносимості інфузію продовжують протягом наступної години (загальний час введення – 90 хв).

Наступні інфузії Келіксу можуть бути проведені протягом 60 хвилин.

Множинна мієлома

При лікуванні множинної мієломи препарат вводять у дозі 30 мг/м2 на 4 день тритижневого циклу в поєднанні з бортезомібом (1.3 мг/м2 в 1, 4, 8 і 11 дні). Препарат вводиться одразу після бортезомібу протягом 1 години. Проведення терапії показано до тих пір, поки спостерігається ефект від лікування, що проводиться, при його допустимій переносимості.

При розрахунковій дозі менше 90 мг концентрат розводять у 250 мл 5% (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій; при дозі 90 мг і більше – 500 мл 5 % (50 мг/мл) розчину декстрози для інфузій.

Внутрішньовенний катетер та систему краплинного введення між введенням бортезомібу та доксорубіцину слід промити розчином 5 % декстрози. При неможливості введення доксорубіцину та бортезомібу на 4 день циклу їх введення можна відкласти на 48 год. Якщо введення бортезомібу було здійснено пізніше часу, позначеного схемою терапії, то наступне введення бортезомібу повинно здійснюватися не раніше, ніж через 72 години після введення останньої дози препарату. Перша інфузія препарату Келікс може бути призначена протягом 90 хвилин за схемою:

-10 мл перші 10 хв;

-20 мл наступні 10 хвилин;

-40 мл наступні 10 хвилин;

-потім кількість розчину, що залишилася, протягом 60 хвилин.

В подальшому доза препарату Келікс може бути введена протягом 1 години. Якщо відзначається виникнення реакцій на проведення інфузії препаратом Келікс, інфузію зупиняють та після зникнення симптомів призначають препарат Келікс за наступною схемою:

-10 мл за перші 10 хв;

-20 мл за наступні 10 хв;

-40 мл за наступні 10 хв;

-потім кількість розчину, що залишилася, за 60 хвилин;

Інфузійне введення може проводитись через центральний або периферичний венозний катетер.

СНІД-асоційована саркома Капоші

Препарат вводять внутрішньовенно в дозі 20 мг/м2 1 раз кожні 2-3 тижні, до прогресії хвороби і поки що зберігається допустима переносимість. Слід уникати інтервалів між дозуванням менше 10 днів, оскільки в даному випадку можливе накопичення препарату в організмі та підвищення його токсичності. Для досягнення терапевтичного ефекту курс лікування становитиме 2 – 3 місяці. Лікування слід продовжувати підтримки терапевтичного ефекту.

Концентрат розводять у 250 мл 5% розчину декстрози для інфузій та вводять у вигляді внутрішньовенних інфузій протягом 30 хв.

Всі пацієнти

Якщо у пацієнта виникають початкові симптоми або ознаки реакції на введення препарату, інфузію негайно припиняють, здійснюють премедикацію антигістамінними препаратами та/або швидкодіючими кортикостероїдами та відновлюють інфузію на більш повільній швидкості.

Не можна вводити препарат у вигляді болюсних ін'єкцій або нерозведеного розчину. При проведенні інфузій рекомендується об'єднання розчину Келікс через крайній порт внутрішньовенної інфузії з водним розчином 5% декстрози для досягнення подальшого розчинення та зменшення ризику розвитку тромбозів та виникнення синців. Інфузія може проводитись через периферичну вену. Препарат Келікс не повинен вводитися внутрішньом'язово або підшкірно, не можна використовувати інфузійні системи із вбудованими фільтрами.

Для зниження проявів деяких побічних ефектів, таких як долонно-підошовний синдром (еритродизестезія), стоматит або гематологічна токсичність, дозу препарату можна зменшити або відмінити.

Передозування

Симптоми: важка мієлосупресія (переважно лейкопенія та тромбоцитопенія), токсичні ефекти з боку ШКТ (мукозит).

Лікування: при гострому передозуванні у пацієнтів з тяжкою мієлосупресією лікування повинно проводитися в стаціонарі та включати застосування антибактеріальних препаратів, переливання гранулоцитів та тромбоцитів та симптоматичну терапію мукозиту.

Лікарська взаємодія

При сумісному застосуванні доксорубіцину з циклофосфамідом або таксанами у хворих із солідними пухлинами (включаючи рак яєчників та рак молочної залози) збільшення токсичності не виявлено. Проте, слід враховувати, що Келікс, як і інші препарати доксорубіцину гідрохлориду, може посилювати токсичну дію інших протипухлинних препаратів.

Є повідомлення про загострення індукованого циклофосфамідом геморагічного циститу та підвищення гепатотоксичності меркаптопурину у пацієнтів зі СНІД-асоційованою саркомою Капоші при терапії стандартним гідрохлоридом доксорубіцином. Слід виявляти обережність при одночасному застосуванні будь-яких інших цитостатиків, особливо мієлотоксичних агентів.

Препарат не можна змішувати з іншими розчинами, крім 5% розчину декстрози для інфузій.

Побічні дії

Інфекції та інвазії: фарингіт, фолікуліт, грибкові інфекції, гарячкові висипання на шкірі (не герпетичні), інфекції верхніх дихальних шляхів, кандидоз слизової оболонки порожнини , інфекції сечовивідних шляхів

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: лейкопенія, анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, тромбоцитемія.

Порушення з боку нервової системи: парестезія, периферична невропатія, припливи, сонливість, головний біль, запаморочення, тривога, депресія, безсоння, непритомність, поліневропатія, дизестезія, дис , гіпостезія.

Порушення з боку органу зору: сльозотеча, затуманений зір, кон'юнктивіт.

Порушення з боку серця та судин: шлуночкова аритмія, серцево-судинні розлади, підвищення АТ, зниження АТ, вазодилатація.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів: дизурія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, носова кровотеча, фарингітфарингіт, посилення кашлю.

Порушення з боку обміну речовин і харчування: анорексія, дегідратація, кахексія, зниження апетиту, зневоднення, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, стоматит, виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у животі, запор, діарея, диспепсія, біль у ротовій порожнини, езофагіт, гастрит, дисфагія, сухість у роті, метеоризм, гінгівіт, спотворення смаку.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція, долонно-підошовний синдром, висипання, еритема, сухість шкіри, порушення пігментації, свербіж, зміна забарвлення шкіри, бульозний висип , дерматит, еритематозний висип, ураження нігтів, луската шкіра, шкірні порушення, макуло-папульозний висип, пітливість, вугри, шкірні виразки.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканин: судоми ніг, біль у кістках, м'язовий біль, біль у спині, міалгія, біль у грудній клітці.

Порушення з боку імунної системи: алергічні реакції.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочної залози: біль у молочній залозі, вагініт.

Загальні розлади та реакції в місці введення: стомлюваність, астенія, запалення слизових оболонок, слабкість, лихоманка, біль, зниження маси тіла, набряки, озноб, нездужання.

Особливі вказівки

Інфузійні реакції

На фоні застосування препарату Келікс в основному під час першої інфузії та в результаті взаємодії з іншими лікарськими засобами спостерігалися анафілактоїдні реакції, напад задухи, астма, набряк обличчя, розширення судин, підвищення або зниження артеріального тиску, кропив'янка, біль у спині, біль у грудній клітці, озноб, лихоманка, тахікардія, диспепсія, нудота, запаморочення, утруднення дихання, фарингіт, висипання на шкірі, свербіж шкіри, підвищена пітливість, судоми (дуже рідко), а також реакції в місці введення. Тимчасове припинення інфузії зазвичай призводить до вирішення цих симптомів без додаткового лікування. Тим не менш, при введенні препарату повинні бути підготовлені лікарські засоби з метою проведення симптоматичної терапії, призначені для усунення інфузійних реакцій (епінефрин, антигістамінні засоби, протисудомні засоби, кортикостероїди та ін. лікарські засоби для надання невідкладної медичної допомоги). Практично у всіх пацієнтів, які отримували препарат Келікс, терапія може бути відновлена після вирішення всіх симптомів без рецидиву.

При появі симптомів інфузійної реакції слід негайно припинити інфузію та провести симптоматичну терапію (антигістамінні препарати та/або кортикостероїди короткої дії). Відновлення інфузії можливе після повного усунення всіх симптомів зі зменшенням швидкості введення доксорубіцину. Інфузійні реакції рідко повторюються після першого циклу терапії препаратом.

Стоматит

Стоматит відзначався у пацієнтів, які отримували безперервні інфузії стандартного доксорубіцину гідрохлориду і часто відзначався у пацієнтів, які отримували препарат Келікс, це не заважало завершенню терапії пацієнтами. Корекція дози зазвичай не потрібна, за винятком випадків, коли стоматит призводить до неможливості прийому їжі пацієнтом. В даному випадку можливе продовження інтервалів між введеннями препаратів на 1-2 тижні або зниження дози.

Ладонно-підошовний синдром

Характеризується хворобливими макулярними шкірними висипаннями червоного кольору. У пацієнтів, які відзначають це явище, воно зазвичай спостерігається після двох-трьох циклів терапії. У більшості пацієнтів стан проходить протягом одного-двох тижнів при терапії кортикостероїдами або без неї. Для профілактики та лікування цього синдрому застосовують піридоксин у дозі 50-150 мг на добу. Інші методи лікування та профілактики долонно-підошовного синдрому: слід містити руки та ноги у прохолодному стані (ванночки для кистей та стоп та ванни для тіла зі зниженою температурою води, плавання у прохолодній воді); також слід уникати зайвої дії теплої/гарячої води і намагатися не носити щільно облягаючі шкарпетки, рукавички, тісне взуття, щоб не порушувати кровообіг у ногах та руках.

Стан, ймовірно, пов'язаний із дозою та схемою застосування та може бути знижений за рахунок збільшення інтервалу введення препарату на 1-2 тижні або зниження дози. Тим не менш, дана реакція у деяких пацієнтів може бути важкою і виснажливою і може вимагати відміни препарату.

При появі симптомів екстравазального влучення препарату (печіння, почервоніння) негайно припиняють інфузію та обкладають льодом місце введення на 30 хв. Введення препарату продовжують до іншої вени.

Повторні шкірні реакції, пов'язані з попередньою променевою терапією, рідко спостерігалися при застосуванні препарату Келікс.

Ризик розвитку серцево-судинних ускладнень

Кардіотоксичність. Усім пацієнтам, які одержують терапію препаратом, рекомендується проводити контроль ЕКГ. Минущі зміни на ЕКГ, такі як сплощення зубця Т, зниження сегмента ST і клінічно малозначущі порушення ритму не є обов'язковими показаннями до відміни доксорубіцину. Специфічним проявом кардіотоксичної дії є зниження вольтажу комплексу QRS. При виникненні такої зміни слід розглянути можливість проведення біопсії міокарда як найбільш специфічного тесту для діагностики пошкодження серцевого м'яза, спричиненого антрациклінами.

Методи вимірювання фракції викиду лівого шлуночка - ЕхоКГ і є переважним MUGA-сканування (багатовхідна артеріографія) - відносяться до більш специфічних методів контролю стану функції серця в порівнянні з ЕКГ. Саме ці методи слід використовувати перед початком та під час проведення терапії препаратом. Вимір фракції викиду лівого шлуночка є обов'язковим при кожному наступному введенні препарату при сумарній дозі препарату, що перевищує 450 мг/м2.

За підозри на кардіоміопатію, тобто. при зниженні фракції викиду лівого шлуночка порівняно з цим показником до початку лікування та/або при прогностично значущому зниженні цього показника (менше 45 %) слід провести біопсію міокарда.

Перелічені методи дослідження для виявлення можливого негативного впливу терапії антрациклінами на серцеву діяльність рекомендується застосовувати у наступній послідовності: ЕКГ-контроль, вимірювання фракції викиду лівого шлуночка, біопсія міокарда. Якщо за результатами обстеження можна припустити пошкодження міокарда, пов'язане з терапією препаратом, слід провести ретельну оцінку співвідношення очікуваної користі від продовження застосування препарату та ризику розвитку кардіотоксичності.

Застійна серцева недостатність внаслідок кардіоміопатії може розвинутись несподівано, без попередніх змін на ЕКГ, а також може з'явитись через кілька тижнів після припинення терапії. Пацієнтам з кардіологічними захворюваннями, які потребують відповідної терапії, застосування препарату можливе лише у випадку, коли користь від застосування препарату перевищує ризик для пацієнта.

При розрахунку кумулятивної дози доксорубіцину слід враховувати будь-яке попереднє або супутнє застосування кардіотоксичних препаратів (інші антрацикліни/антрахінони або фторурацил).

Мієлосупресія

Під час терапії доксорубіцином слід регулярно і принаймні перед кожним введенням препарату контролювати картину периферичної крові з обов'язковим підрахунком числа клітин.

Мієлосупресія, що супроводжується анемією, тромбоцитопенією, лейкопенією та, в окремих випадках, фебрильною нейтропенією, відзначалися у пацієнтів, які отримували препарат Келікс. Стійка мієлосупресія може призвести до розвитку суперінфекції або кровотечі.

Вторинні гематологічні злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які отримували комбіновану хіміотерапію, що включає доксорубіцин, (як і при застосуванні інших ДНК-зв'язувальних протипухлинних препаратів) відмічалися випадки розвитку вторинного гострого мієлобластного лейкозу та мієлодиспластичного синдрому, у зв'язку з чим таким пацієнтам рекомендується періодично проводити контроль гематозу.

Цукровий діабет

При застосуванні препарату у хворих на цукровий діабет слід враховувати, що препарат містить сахарозу, і що препарат вводять разом з 5% розчином декстрози.

Діти

Безпека та ефективність застосування препарату у пацієнтів віком до 18 років до кінця не вивчені.

Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування, а також протягом 6 місяців після його відміни повинні використовувати надійні методи контрацепції.

Вторинний рак ротової порожнини

Дуже рідкісні випадки вторинного раку ротової порожнини були зареєстровані у пацієнтів при довгостроковому (більше одного року) лікуванні препаратом Келікс або у тих, хто отримує сукупні дози препарату, що перевищують 720 мг/м2. Випадки вторинного раку ротової порожнини були діагностовані як під час лікування, так і протягом 6 років після прийому останньої дози. Пацієнти повинні регулярно проходити огляд на наявність виразок у ротовій порожнині або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак порожнини рота.

Фармацевтична взаємодія

Присутність в інфузійному розчині бактеріостатичних добавок, таких як бензиловий спирт, може спричинити осадження препарату.

Оскільки препарат Келікс має особливі фармакокінетичні властивості, не слід проводити циклі терапії препаратом Келікс і традиційним доксорубіцином.

Пацієнтам з порушенням функції нирок коригування режиму дозування не потрібно.

Пацієнтам з порушенням функції печінкипри вмісті білірубіну в сироватці крові від 1.2 до 3 мг/дл розрахункову дозу знижують на 25%. Якщо вміст білірубіну перевищує 3 мг/дл, розрахункову дозу знижують на 50%. Якщо пацієнт добре переніс введення цієї дози (без гіпербілірубінемії або підвищення активності печінкових ферментів у сироватці крові), то наступну дозу підвищують до попереднього рівня (тобто при зниженні дози на 25% підвищують до повної дози, при зниженні дози на 50%). - Підвищують до 75% повної дози). При хорошій переносимості у наступних циклах дозу можна збільшити до повної дози. Келікс можна призначати пацієнтам з метастазами в печінку із супутньою гіпербілірубінемією та підвищенням активності печінкових ферментів, що до 4 разів перевищують верхню межу норми. Перед введенням Келікса слід провести клініко-лабораторне дослідження функції печінки, включаючи визначення активності АЛТ, АСТ, лужної фосфатази, білірубіну.

Вплив на здатність до керування автомобілем та управління механізмами

Хоча препарат безпосередньо не впливає на здатність до керування автомобілем, проте, у деяких пацієнтів може відзначатися запаморочення, сонливість. Тому в період лікування даним пацієнтам необхідно утримуватися від водіння автомобіля та керування механізмами.

Вагітність та лактація

Застосування Келіксу при вагітності не рекомендується.

Жінки дітородного віку повинні використовувати методи контрацепції, якщо пацієнтка або її партнер отримують терапію препаратом Келікс і протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Невідомо, чи виділяється препарат з грудним молоком, тому для запобігання потенційним важким реакціям немовляти на препарат Келікс жінки повинні припинити годування груддю в період терапії препаратом Келікс.

Застосування в дитячому віці

Протипоказаний у дитячому та підлітковому віці до 18 років.

Умови відпустки з аптек

Препарат відпускається за рецептом.

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2° до 8°С; не заморожувати. Термін придатності – 20 місяців. Не використовувати після закінчення терміну придатності.