Халавен. Інструкція із застосування

Клініко-фармакологічна група

 Протипухлинний препарат.

Форма випуску, склад та упаковка

Розчин для внутрішньовенного введення прозорий, безбарвний.

В 1 мл розчину міститься:

Активна речовина: арибулін – 0.5 мг;

допоміжні речовини: етанол - 0.05 мл, хлористоводнева кислота та натрію гідроксид - до pH 6.0-9.0, вода д/і - до 1 мл.

2 мл - флакони безбарвного скла (1) - пачки картонні.
2 мл – флакони безбарвного скла (6) – пачки картонні.

Показання

Халавен показаний пацієнтам:

- З місцево-поширеним або метастатичним раком молочної залози, який отримав раніше не менше одного режиму хіміотерапії з приводу поширеного захворювання. Попередня терапія повинна включати антрацикліни та таксани в ад'ювантному режимі або в умовах метастатичної форми захворювання за винятком тих пацієнтів, яким не могли призначатися ці препарати;

— з неоперабельною ліпосаркомою, яка раніше отримала хіміотерапію антрациклінами з приводу поширеного або метастатичного захворювання (за винятком тих пацієнтів, яким не могли призначатися ці препарати).

Протипоказання

- гіперчутливість до ерибуліну або будь-якої з допоміжних речовин;

- вагітність

- Період грудного вигодовування;

- Вік до 18 років.

З обережністю

Синдром уродженого подовження інтервалу QT.

Захворювання серця (серцева недостатність, брадіарітмія).

Електролітний дисбаланс (наприклад, гіпокаліємія, гіпомагніємія).

Одночасний прийом лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (в т.ч. антиаритмічних I A та III класів).

Одночасний прийом лікарських засобів, які мають вузький терапевтичний діапазон і метаболізуються переважно ізоферментом СYP3А4 (див. розділ «Лікарська взаємодія»).

Тяжка печінкова недостатність та порушення функції печінки, пов'язане з цирозом (застосування препарату у цієї групи пацієнтів не вивчалося).

Ниркова недостатність середнього та тяжкого ступеня тяжкості (див. розділ «Дозування»).

Дозування

Внутрішньовенно.

Лікування препаратом Халавен слід проводити лише під контролем лікаря, який має відповідний досвід застосування цитотоксичних лікарських препаратів.

Протиблювотні засоби та глюкокортикостероїди рекомендуються у разі виникнення у пацієнта нудоти та блювання.

Рекомендована доза препарату Халавен становить 1.4 мг/м 2 . Дана доза вводиться внутрішньовенно протягом 2-5 хвилин у 1-й та 8-й дні кожного 21-денного циклу.

Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю

Порушення функції печінки, пов'язане з утворенням метастазів

Рекомендована доза препарату Халавен для пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (клас А по Чайлд-П'ю) становить 1.1 мг/м 2 внутрішньовенно протягом 2-5 хвилин у 1-й та 8-й дні 21-денного лікувального циклу

Рекомендована доза препарату Халавен для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В по Чайлд-П'ю) становить 0.7 мг/м внутрішньовенно протягом 2-5 хвилин у 1-й та 8-й дні 21-денного циклу терапії.

Застосування препарату Халавен у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С по Чайлд-П'ю) не вивчалося, але очікується, що може знадобитися значне зниження дози препарату Халавен.

Порушення функції печінки, пов'язане з цирозом

Застосування препарату цієї групи пацієнтів не вивчалося. Наведені вище дози можуть застосовуватися для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості, за умови ретельного моніторингу, т.к. може знадобитися подальше зниження дози.

Застосування у пацієнтів з нирковою недостатністю

У деяких пацієнтів з нирковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня тяжкості (КК 50 мл/хв) може спостерігатися збільшення експозиції ерибуліна і як наслідок може знадобитися зниження початкової дози. Для всіх пацієнтів з нирковою недостатністю рекомендуються додаткові запобіжні заходи та моніторинг побічних явищ.

Застосування у дітей

Застосування препарату у дітей та підлітків за показанням рак молочної залози не передбачено.

Безпека та ефективність препарату Халавен у пацієнтів віком до 18 років з саркомами м'яких тканин досі не оцінювалася.

Застосування в осіб похилого віку

Спеціальних рекомендацій для осіб похилого віку щодо зміни дози не передбачено

Інструкції щодо розведення препарату перед введенням

Препарат Халавен розводять в асептичних умовах не більше ніж 100 мл 0.9% розчину натрію хлориду для ін'єкцій. Препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, а також розводити у 5% розчині декстрози.

Перед введенням слід забезпечити хороший доступ до периферичних вен або центральної вені. Халавен не має подразнюючої або некротизуючої дії в місці введення. У разі екстравазації лікування має бути симптоматичним.

Побічні дії

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекція сечовивідних шляхів, пневмонія, кандидоз порожнини рота, герпес слизової оболонки порожнини рота, інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, риніт, оперізувальний лишай, сепсис, ней.

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: нейтропенія, лейкопенія, анемія, лімфопенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові.

Порушення обміну речовин та харчування:зниження апетиту, гіпокаліємія, гіпомагніємія, зневоднення, гіперглікемія, гіпофосфатемія.

Порушення психіки:безсоння, депресія.

Порушення нервової системи:периферична невропатія, головний біль, дисгевзія, запаморочення, гіпестезія, летаргія, нейротоксичність.

Порушення органу зору: підвищення сльозовиділення, кон'юнктивіт.

Порушення з боку органу слуху та лабіринтні порушення:вертиго, дзвін у вухах.

Порушення з боку серця:тахікардія.

Порушення з боку судин: "припливи", тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:диспное, кашель, орофарингеальний біль, носова кровотеча, ринорея, інтерстиціальні захворювання легень.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту:нудота, запор, діарея, блювання, біль у животі, стоматит, сухість ротової порожнини, диспепсія, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, здуття живота, виразка слизової оболонки ротової порожнини.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів:підвищення активності АСТ, підвищення активності АЛТ, підвищення активності ГГТ, гіпербілірубінемія, гепатотоксичність.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин:алопеція, висипання, свербіж, ураження нігтів, нічна пітливість, сухість шкіри, еритема, гіпергідроз, долонно-підошовна еритродизестезія, ангіоневротичний набряк.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини:артралгія та міалгія, біль у спині, біль у кінцівках, біль у кістках, м'язовий спазм, м'язово-скелетний біль та біль у грудях, м'язова слабкість.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів:дизурія, гематурія, протеїнурія, ниркова недостатність.

Загальні розлади та порушення в місці введення:стомлюваність, астенія, лихоманка, запалення слизових оболонок, периферичний набряк, біль, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.

Лабораторні та інструментальні дані:зниження маси тіла.

Додаткова інформація щодо деяких побічних ефектів

Нейтропенія

Нейтропенія, що спостерігалася, була оборотною і некумулятивною. Середній час до очікуваного мінімуму числа нейтрофілів (надір) становив 13 днів, а середній час до відновлення після тяжкої нейтропенії (АЧН 0.5×10⁹/л) склало 8 днів.

У дослідженні EMBRACE зниження числа нейтрофілів до значень < 0.5×10⁹/л, що триває понад 7 днів, зустрічалося у 13% випадків.

При саркомах м'яких тканин нейтропенія спостерігалася рідше (37,4% випадків), ніж при раку молочної залози (57,9% випадків).

При тяжкій нейтропенії за рішенням лікаря і відповідно до діючих рекомендацій може бути призначений гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) або його аналог.

Нейтропенія призводила до припинення участі у дослідженні менше 1% пацієнтів, які отримують ерибулін.

Дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові

Повідомлялося про випадки розвитку дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові, зазвичай асоційованого з нейтропенією та/або сепсисом.

Периферична нейропатія

Серед 1559 пацієнтів із раком молочної залози найчастішим побічним явищем, що призводить до скасування терапії ерибуліном, була периферична невропатія (3.4%). Медіана до появи периферичної нейропатії 2 ступеня склала 12.6 тижнів (після 4 циклів). У 2 із 404 пацієнтів із саркомами м'яких тканин периферична невропатія призвела до скасування терапії ерибуліном. Медіана до появи периферичної нейропатії 2 ступеня склала 18.4 тижнів.

Розвиток периферичної невропатії ступеня 3 і 4 виникало у 7.4% пацієнтів із раком молочної залози та у 3.5% пацієнтів із саркомами м'яких тканин. У клінічних дослідженнях було показано, що у пацієнтів з невропатією, яка була до початку терапії препаратом Халавен, не було більшого ризику розвитку нових або погіршення наявних її симптомів, на відміну від пацієнтів, які не мали периферичної невропатії до початку терапії препаратом Халавен.

У пацієнтів з раком молочної залози з попередньою периферичною нейропатією 1 або 2 ступеня частота виникнення периферичної нейропатії 3 ступеня при лікуванні препаратом Халавен становила 14%.

Гепатотоксичність

У деяких пацієнтів спостерігалося збільшення активності печінкових ферментів на початку лікування ерибуліном (найчастіше у

Передозування

В одному з випадків передозування пацієнту помилково було введено 8.6 мг препарату Халавен (приблизно в 4 рази вище запланованої дози), внаслідок чого розвинулась реакція гіперчутливості 3 ступеня на 3-й день та нейтропенія 3 ступеня – на 7-й. Обидві небажані реакції вирішилися за допомогою підтримуючої терапії. Антидот при передозуванні препаратом Халавен невідомий.

Лікування: у разі передозування рекомендується постійне спостереження за пацієнтом та використання симптоматичної терапії.

Лікарська взаємодія

Лікарська несумісність

Цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

Розчин для ін'єкцій Халавен не слід розводити у 5% розчині декстрози для інфузій.

Ерибулін переважно (до 70%) екскретується із жовчю. Транспортний білок, відповідальний цей процес, не виявлено. Повне інгібування транспорту може теоретично призвести до зростання плазмової концентрації більш ніж 3 разу. У зв'язку з цим, не рекомендується одночасне з ерибуліном застосування препаратів (наприклад, таких як циклоспорин, ритонавір, саквінавір, лопінавір, ефавіренз, емтрицитабін, хінін, хінідин, дизопірамід та ін.), які є інгібіторами печінкових транспортних транспортних засобів. (OATPs), Р-глікопротеїну, білків множинної лікарської резистентності (МRPs) та ін).

Не рекомендується одночасний прийом з карбамазепіном, фенітоїном, звіробою продірявленим, оскільки ці препарати можуть призвести до помітного зниження концентрації ерибуліна в плазмі та, відповідно, зниження його ефективності. При одночасному застосуванні з рифампіцином, що є індуктором ізоферменту CYP3A4, значного впливу на фармакокінетичні параметри ерибуліна (AUC та C_max) не спостерігалося. Однак рифампіцин, внаслідок своєї властивості пригнічувати транспортні білки, може нейтралізувати свій індукувальний ефект на виведення ерибуліна. Тому ефект рифампіцину може бути екстраполирован на інші індуктори.

Лікарська взаємодія з інгібіторами ізоферменту CYP3A4 не очікується. Клінічно значимих відмінностей в експозиції ерибуліна (AUC і C_max) при його застосуванні спільно з кетоконазолом (інгібітором ізоферменту СYP3А4 та Р-глікопротеїну) не спостерігалося.

Вплив ерибуліна на фармакокінетику інших лікарських засобів

Згідно з дослідженнями in vitro, ерибулін може бути слабким інгібітором ізоферменту СYP3А4. При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що володіють вузьким терапевтичним діапазоном і метаболізуються переважно ізоферментом СYP3А4 (наприклад, алфентаніл, циклоспорин, ерготамін, фентаніл, пімозид, хінідин, сиролімус, такролімус) слід виявляти обережність.

Ерибулін не має інгібуючої дії на ізоферменти CYP1A2, CYP2В6, CYP2С8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 у терапевтичному діапазоні концентрацій.

Особливі вказівки

Гематологічні

Мієлосупресія є дозозалежною і, в першу чергу, виражається у вигляді нейтропенії (див. розділ "Побічна дія"). У кожного пацієнта перед введенням будь-якої дози препарату Халавен слід здійснити клінічний аналіз крові. Лікування препаратом Халавен можна починати тільки при АЧН вище 1.5×10⁹/л та числі тромбоцитів вище 100×10⁹/л.

Менш ніж у 5% пацієнтів, які отримували Халавен, спостерігалася фебрильна нейтропенія. При розвитку у пацієнта фебрильної нейтропенії, а також при тяжкій нейтропенії або тромбоцитопенії слід скоригувати лікування відповідно до рекомендацій, наведених у розділі «Режим дозування».

При активності АЛТ або АСТ, що перевищує верхню межу норми більш ніж утричі, у пацієнта підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії. При значеннях білірубіну, що перевищують верхню межу норми більш ніж у півтора рази, також підвищується ризик розвитку нейтропенії 4 ступеня та фебрильної нейтропенії, хоча дані, що підтверджують цю залежність, обмежені.

При тяжкій нейтропенії за рішенням лікаря і відповідно до діючих рекомендацій може бути призначений гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (Г-КСФ) або його аналог.

Периферична нейропатія

Слід проводити постійне спостереження за можливими ознаками периферичної моторної або сенсорної невропатії у пацієнтів. Розвиток тяжкої периферичної невропатії потребує затримки введення або зменшення дози.

Пацієнти з попередньою периферичною нейропатією більш ніж 2 ступеня тяжкості не включалися до клінічних досліджень. Тим не менш, у пацієнтів з попередньою невропатією 1 або 2 ступеня тяжкості не спостерігався більший ризик розвитку нових або погіршення наявних її симптомів у порівнянні з пацієнтами, включеними в дослідження без даного стану.

Довжина інтервалу QT

Подовження інтервалу QT відзначалося на 8-й день, незалежно від концентрації ерибуліна та при нормальних значеннях інтервалу в 1-й день. На фоні лікування препаратом Халавен моніторинг ЕКГ рекомендується проводити у пацієнтів із серцевою недостатністю та брадіаритміями, а також при одночасному прийомі лікарських засобів, що подовжують інтервал QT (в т.ч. антиаритмічних ІА та ІІІ класів). До початку лікування препаратом Халавен рекомендується усунути електролітний дисбаланс (наприклад, гіпокаліємію, гіпомагніємію), а на фоні лікування моніторувати вміст цих електролітів у крові.

Не рекомендується призначати препарат Халавен пацієнтам, які мають синдром вродженого подовження інтервалу QT.

Використання в комбінаціях

Встановлено, що застосування ерибуліна в комбінації з анти-HER2 терапією та капецитабіном є безпечним.

Допоміжні речовини

Халавен містить невелику кількість етанолу (менше 100 мг на дозу).

Спеціальні запобіжні заходи при утилізації та використанні

Підготовка та введення препарату може здійснюватися виключно особами, які мають відповідний досвід роботи з цитостатиками.

Халавен є цитотоксичним протипухлинним препаратом і при роботі з ним, як і з іншими токсичними речовинами, слід проявляти обережність. Рекомендується використовувати рукавички, захисні окуляри та захисний одяг. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру необхідно відразу ж ретельно промити цю ділянку шкіри водою з милом. При контакті препарату зі слизовими оболонками місце контакту необхідно ретельно промити водою. При вагітності не слід працювати із препаратом Халавен.

Зберігання відкритої упаковки

З мікробіологічної точки зору Халавен слід використовувати негайно після відкриття. Якщо препарат не застосовується відразу після розкриття упаковки, за терміни та умови його зберігання відповідає особа, яка працює з препаратом.

Якщо Халавен не застосовується відразу після розкриття упаковки у вигляді нерозведеного розчину, максимальний термін зберігання при 25 ^проС на розсіяному світлі становить 4 год, а в умовах холодильника (2-8 °С) - 24 год.

Розведений розчин препарату Халавен (у концентраціях від 0.02 мг/мл до 0.2 мг/мл у 0.9% розчині натрію хлориду для ін'єкцій) може зберігатися не більше 24 годин при температурі 2-8°С, за винятком тих ситуацій, коли розведення вихідного розчину здійснювалося у стандартизованих контрольованих асептичних умовах.

Невикористані залишки препарату та використані матеріали слід утилізувати згідно з діючими в РФ вимогами.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами

При прийомі препарату Халавен можуть спостерігатися такі побічні ефекти як втома або запаморочення, які можуть мати слабкий або помірний вплив на можливість керувати автомобілем або працювати з механізмами. Пацієнтів слід інформувати про те, що з появою почуття втоми чи запаморочення їм не можна керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Вагітність та лактація

Вагітність

Даних щодо застосування препарату Халавен у вагітних немає. У доклінічних дослідженнях ерибулін чинив ембріотоксичну, фетотоксичну та тератогенну дію. Халавен не слід застосовувати при вагітності.

Жінки фертильного віку повинні бути поінформовані про необхідність запобігання вагітності при використанні ними або їх партнерами препарату Халавен, а також обов'язкове застосування ефективних методів контрацепції в період лікування препаратом Халавен і протягом 3 місяців після його завершення.

Лактація

Даних про проникнення ерибуліна або його метаболітів у грудне молоко людини чи тварин немає. Оскільки ризик для новонароджених та немовлят не може бути виключений, Халавен не слід застосовувати в період грудного вигодовування.

Фертильність

У доклінічних дослідженнях спостерігали тестикулярну токсичність препарату. До початку лікування пацієнтам чоловічої статі слід звернутися за консультацією щодо консервації сперми, оскільки при лікуванні препаратом Халавен існує ймовірність розвитку безповоротної безплідності.

Умови відпустки з аптек

За рецептом.

Умови та термін зберігання

Зберігати при температурі від 8°С до 25°С. Не заморожувати та не зберігати в холодильнику. Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 4 роки.