Ксалкорі (Xalkori). Інструкція із застосування

Діюча речовина:

Клініко-фармакологічна група

Форма випуску, склад та упаковка

10 шт. - блістери Ал/ПВХ (1) - пачки картонні.
10 шт. - блістери Ал/ПВХ (6) - пачки картонні.

10 шт. - блістери Ал/ПВХ (1) - пачки картонні.
10 шт. - блістери Ал/ПВХ (6) - пачки картонні.

Фармакологічна дія

Кризотиніб є селективним низькомолекулярним інгібітором рецепторів тирозинкінази (RTK), у тому числі кінази анапластичної лімфоми (АLК) та його онкогенних варіантів (тобто продуктів злиття ALK та окремих її мутацій). Кризотиніб є також інгібітором рецепторів фактора росту гепатоцитів (HGFR, с-Меt, представників сімейства RTK. Кризотиніб у залежному від концентрації ступеня інгібує активність ALK та c-Met у біохімічних тестах, а також інгібує фосфорилювання та модулює кіназозалежні фен. має потужну та селективну інгібіторну активність та індукує апоптоз ліній пухлинних клітин, що експресують продукти злиття ALK (у тому числі EML4-ALK і NPM-ALK) або демонструють ампліфікацію ALK або МЕТ.Протипухлинний ефект кризотинібу (у тому числі EML4-ALK та NPM-ALK) у пухлинах in vivo.

Фармакокінетика

Абсорбція

Після одноразового перорального прийому кризотинібу натще час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові (TC max) становить від 4 до 6 год. Параметри системної експозиції (Cmax і AUC) в діапазоні доз 200 мг-300 мг 2 рази на добу зростають переважно щодо прийнятої дози.

При прийомі кризотинібу 2 рази на день рівноважна концентрація досягається протягом 15 днів.

Абсолютна біодоступність кризотинібу при одноразовому пероралмюм прийомі в дозі 250 мг становить 43%.

У здорових добровольців при одноразовому пероральному прийомі кризотинібу в дозі 250 мг прийом їжі з високим вмістом жирів знижує значення AUC і Cприблизно на 14%. Таким чином, кризотиніб можна приймати незалежно від їди.

Метаболізм та виведення

У дослідженнях in vitro було показано, що метаболічний кліренс кризотинібу здійснюється здебільшого ізоферментами CYP3A4/5. Основними шляхами метаболізму у людини є окислення піперидинового кільця до лактаму кризотинібу та 0-деалкілування з подальшим кон'югуванням О-деалкілованих метаболітів 2 фази.

При одноразовому прийомі кризотинібу термінальний 1/2 з плазми крові становив 42 год.

При одноразовому прийомі 250 мг кризотинібу, міченого радіоактивним ізотопом, здоровими добровольцями 63% та 22% прийнятої дози виводиться через кишечник та нирки відповідно. При цьому приблизно 53% і 2,3% прийнятої дози припадало на частку незміненого кризотинібу при виведенні через кишечник та нирки відповідно. Середній кліренс кризотинібу в рівноважній концентрації був нижчий (60 л/год) після застосування кризотинібу в дозі 250 мг 2 рази на добу, ніж після застосування в дозі 250 мг 1 раз на добу (100 л/год). Швидше за все це пов'язано з підвищеним пригніченням ізоферменту CYP3A після застосування кількох доз.

Розподіл

Зв'язування кризотинібу з білками плазми in vitro становить 91%, незалежно від концентрації.

Результати досліджень in vitro дозволяють припускати, що кризотиніб є субстратом Р-глікопротеїну.

Коефіцієнт співвідношення концентрації у плазмі або крові становить приблизно 1.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Не потрібно корекції дози кризотинібу у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (КК від 60 мл/хв до 90 мл/хв) та середнього ступеня тяжкості (КК від 30 мл/хв до 60 мл/хв), оскільки рівноважні концентрації в цих випадках практично не відрізняються від рівноважної концентрації кризотинібу у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Крім того, було встановлено, що КК ніяк не впливає на фармакокінетику кризотинібу.

Після одноразового застосування кризотинібу в дозі 250 мг у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК 30 мл/хв), стан яких не вимагає проведення перитонеалиюго діалізу або гемодіалізу, AUC і max< /span> кризотинібу підвищувалися на 79% і 34%, відповідно. У таких пацієнтів слід коригувати дозу кризотинібу (див. розділ "Спосіб застосування та дози"). Неможливо дати точні рекомендації щодо дозування препарату у пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю (не досліджувалися).

Застосування кризотинібу у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або на гемодіалізі не досліджувалося. З клінічних досліджень виключалися пацієнти, з концентрацією креатиніну в сироватці крові більш ніж 2 рази перевищує верхню межу норми (ВГН).

Пацієнти з порушенням функції печінки

Застосування кризотинібу у пацієнтів із порушенням функції печінки не досліджувалося. З клінічних досліджень виключалися пацієнти, у яких відзначали підвищення активності ACT або АЛТ більш ніж у 2,5 рази щодо ВГН (більш ніж у 5 разів щодо ВГН внаслідок злоякісного новоутворення) або підвищення концентрації загального білірубіну більш ніж у 1,5 раза щодо ВГН. На підставі фармакокінетичного аналізу популяції було встановлено, що базова концентрація загального білірубіну або активність ACT не впливають на фармакокінетику кризотинібу. Оскільки кризотиніб значною мірою метаболізується печінкою, очікується збільшення концентрації кризотинібу в плазмі при порушеннях функції печінки.

Вік

Фармакокінетика кризотинібу не змінюється в залежності від віку.

Маса тіла та підлога

Підлога та маса тіла пацієнта не впливають на фармакокінетику кризотинібу.

Етнічна приналежність

Було встановлено, що передбачувана рівноважна AUC у жителів Азії на 23-37% вище, ніж у інших етнічних груп.

Застосування у дітей

Безпека та ефективність кризотинібу у дітей не встановлені.

Вплив на функцію серця

У всіх пацієнтів, які отримували кризотиніб у дозі 250 мг двічі на добу, оцінювалися ознаки подовження інтервалу QT. У процесі аналізу залежності параметрів фармакокінетики та фармакодинаміки було висловлено припущення про наявність зв'язку між концентрацією кризотинібу в плазмі та тривалістю інтервалу QTc.

Показання

- поширений недрібноклітинний рак легені (НМРЛ), що експресує кіназу анапластичної лімфоми (ALK).

Протипоказання

- гіперчутливість до кризотинібу або до будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату;

- Порушення функції печінки - підвищення активності ACT або АЛТ більш ніж у 2,5 рази щодо ВГН (більш ніж у 5 разів щодо ВГН внаслідок злоякісного новоутворення) або підвищення концентрації загального білірубіну більш ніж у 1,5 рази щодо ВГН;

- Порушення функції нирок тяжкого ступеня або у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі;

- одночасне застосування з потужними індукторами або інгібіторами ізоферменту CYP3A, а також із субстратами ізоферменту CYP3A, що характеризуються вузьким терапевтичним діапазоном (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими препаратами");

- вагітність, період грудного вигодовування;

- дитячий вік до 18 років (недостатньо даних з безпеки та ефективності).

З обережністю

Препарат Ксалкорі слід застосовувати з обережністю у пацієнтів, які мають в анамнезі епізоди подовження інтервалу QTc, схильних до цього стану (пацієнти з застійною серцевою недостатністю, брадикардією, порушеннями електролітного балансу) або одержують лікарські засоби, які уд. особливі вказівки"), а також при порушенні функції печінки. Слід бути обережними при застосуванні препарату Ксалкорі в комбінації з препаратами, які переважно мстаболізуються ізоферментом CYP3A (див. розділ "Взаємодія з іншими лікарськими препаратами").

Дозування

Ксалкорі застосовують внутрішньо, незалежно від їди. Капсули слід ковтати повністю.

Перед застосуванням Ксалкорі у пацієнтів з НМРЛ необхідна оцінка експресії пухлиною ALK, оскільки, як було показано, відповідь на лікування досягається лише у цих пацієнтів.

Дане дослідження повинно виконуватись у лабораторії, яка має відповідний досвід. Порушення методики даного аналізу може бути причиною отримання хибних результатів.

Рекомендована доза кризотинібу становить 250 мг двічі на добу.

Лікування препаратом проводять тривало, доки є позитивний ефект від терапії.

У разі пропуску прийому дози кризотинібу її слід прийняти відразу, як тільки пацієнт згадав про неї (якщо до моменту прийому наступної дози залишилося 6 годин або більше), або не приймати її зовсім (якщо до моменту прийому наступної дози залишилося менше 6 годин).

Не слід подвоювати наступну дозу як компенсацію пропущеної.

Корекція дози

Залежно від індивідуальної переносимості та безпеки може знадобитися тимчасове відміна препарату та/або зниження дози кризотинібу. При необхідності зниження дози слід зменшити до 200 мг 2 рази на добу. При необхідності подальшого зниження дози її зменшують до 250 мг 1 раз на добу.

Рекомендації щодо зниження дози при розвитку гематологічної та негематологічної токсичності наведені у таблицях 1 та 2.

Таблиця 1. Корекція дози кризотинібу у разі розвитку гематологічної токсичностіа

а за винятком лімфопенії (у разі, якщо немає зв'язку з клінічними проявами, наприклад, опортуністичні інфекції).

б критерії оцінки ступеня тяжкості найчастіших небажаних явищ Національного інституту раку США (NCI Common TerminologyCriteria for Adverse Events).

При розвитку рецидиву небажаного явища слід тимчасово відмінити препарат до вирішення симптоматики до рівня ≤ 2 ступеня, потім відновити терапію препаратом у дозі 250 мг 1 раз на добу. Рецидивні небажані явища 4 ступеня тяжкості вимагають повного скасування терапії.

Таблиця 2. Корекція дози кризотинібу у разі розвитку негематологічної токсичності.

а критерії оцінки ступеня тяжкості найчастіших небажаних явищ Національного інституту раку США (NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events).

б при розвитку рецидиву небажаного явища слід тимчасово відмінити препарат до вирішення симптоматики до рівня ≤1 ступеня, потім відновити терапію препаратом у дозі 250 мг 1 раз на добу. Рецидивні небажані явища 3 або більше ступенів тяжкості вимагають повного скасування терапії.

в не пов'язаний з прогресуванням НМРЛ, інших захворювань легень, інфекціями або раніше проведеною променевою терапією.

г 2 ступінь - виявляються супутні симптоми, необхідне медичне втручання; 3 ступінь - важка, необхідне медичне втручання; 4 ступінь - життєзагрозлива, потрібне термінове медичне втручання.

Порушення функції печінки

Застосування кризотинібу не досліджувалося у пацієнтів з підвищенням активності ACT або AЛT більш ніж у 2,5 рази щодо ВГН (більш ніж у 5 разів щодо ВГН внаслідок злоякісного новоутворення) або з підвищенням концентрації загального білірубіну більш ніж у 1,5 раза щодо ВГН. Кризотиніб у хворих з порушенням функції печінки повинен застосовуватись з обережністю.

Порушення функції нирок

Не потрібна корекція дози препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (КК 60-90 мл/хв) та середнього (КК 30-60 мл/хв) ступеня тяжкості.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК 30 мл/хв) концентрація кризотинібу в плазмі може зростати. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, стан яких не потребує проведення перитонеалиюго діалізу або гемодіалізу, слід скоригувати дозу препарату Ксалкорі до 250 мг 1 раз на добу. Після прийому препарату як мінімум протягом 4 тижнів дозу можна збільшити з урахуванням індивідуальної переносимості та безпеки до 200 мг 2 рази на добу (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Застосування кризотинібу у пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю не досліджувалося.

Старі пацієнти

Є обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату у літніх пацієнтів порівняно з особами молодшого віку.

Передозування

У разі передозування слід проводити стандартну підтримуючу терапію. Специфічний антидот кризотинібу не відомий.

Лікарська взаємодія

У дослідженнях in vitro на гепатоцитах людини було показано, що клінічно значуща лікарська взаємодія в результаті опосередкованого кризотинібом інгібування метаболізму інших лікарських засобів, які є субстратами ізоферментів CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D. In vitro кризотиніб є інгібітором ізоферменту CYP2B6, тому потенційно він може підвищувати плазмову концентрацію препаратів, які переважно метаболізуються ізоферментом CYP2B6.

У дослідженнях in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що кризотиніб пригнічує активність ізоферментів CYP2B6 та CYP3A у мірі, залежній від часу. Кризотиніб є субстратом ізоферменту CYP3A4/5 та помірним інгібітором ізоферменту CYP3A. У дослідженнях in vitro та in vivo було показано, що кризотиніб є інгібітором ізоферменту CYP3A.

Одночасне застосування з лікарськими препаратами, які є субстратами уридину 5'-дифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФГТ)

Дослідження in vitro показали, що взаємодія між препаратами, внаслідок кризотиніб-опосередкованого інгібування метаболізму субстратів УДФГТ, є малоймовірною.

Лікарські засоби, здатні підвищувати концентрацію кризотинібу у плазмі крові

Комбінування кризотинібу з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A може призвести до підвищення його концентрації у плазмі. Тому слід уникати комбінування кризотинібу з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A, у тому числі атазанавіром, кларитроміцином, індинавіром, ітраконазолом, кетоконазолом, нефазодоном, нелфінавіром, ритонавіром, саквінавіром, саквінавіром.

Комбінований одноразовий пероральний прийом кризотинібу в дозі 150 мг ікетоконазолу в дозі 200 мг 2 рази на добу, призводить до збільшення системної експозиції кризотинібу. При цьому значення AUCinf і Cmax зростають приблизно в 3,2 і 1, 4 рази, відповідно, у порівнянні з прийомом кризотинібу у монотерапії. Тим не менш, вираженість впливу інгібіторів ізоферменту CYP3A на значення експозиції кризотинібу у рівноважному стані не визначена.

Грейпфрут або грейпфрутовий сік також може підвищувати концентрацію кризотинібу в плазмі, тому слід уникати його вживання на тлі терапії цим препаратом. Слід бути обережними при одночасному застосуванні кризотинібу з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A.

Лікарські засоби, здатні знижувати концентрацію кризотинібу у плазмі крові

Комбінування кризотинібу з потужними індукторами ізоферменту CYP3A може спричинити зниження його концентрації в плазмі крові. Тому слід уникати одночасного застосування кризотинібу з потужними індукторами ізоферменту CYP3A, у тому числі карбамазепіном, фенобарбіталом, фенітоїном, рифабутином, рифампіцином та препаратами звіробою продірявленого.

Одноразове застосування кризотинібу в дозі 250 мг одночасно з рифампіцином (у дозі 600 мг 1 раз на добу) призводило до зниження значень AUCinf і Cmax кризотинібу на 82% і 69%, відповідно, порівняно з прийомом останнього в монотерапії. Однак, вираженість впливу індукторів ізоферменту CYP3A на значення експозиції кризотинібу в рівноважному стані не визначена.

Лікарські засоби, концентрації яких у плазмі можуть змінюватися при їх комбінуванні з кризотинібом

Слід бути обережними при застосуванні кризотинібу в комбінації з препаратами, які переважно метаболізуються ізоферментом CYP3A, можливо, може знадобитися зниження дози цих препаратів. Слід уникати комбінування кризотинібу з субстратами ізоферменту CYP3A, що характеризуються вузьким терапевтичним діапазоном (такими як, алфентаніл, циклоспорин, фентаніл, хінідин, сиролімус, такролімус), а також з препаратами, застосування яких може бути пов'язане з розвитком життєнгемозом , а також астсмізолом, цизапридом та терфенадином).

Після прийому кризотинібу в дозі 250 мг 2 рази на добу пацієнтами зі злоякісними новоутвореннями протягом 28 днів, AUC мідазоламу (при його пероральному прийомі) була в 3,65 разів (90% ДІ: 2,63-5,07) вище, ніж така на тлі монотерапії мідазоламом.

Комбінування кризотинібу з препаратами, що підвищують рН шлункового соку

Розчинність кризотинібу у воді залежить від рН: за низьких (кислих) значень рН розчинність його зростає. Одноразовий прийом 250 мг кризотинібу після застосування 40 мг омепразолу один раз на добу протягом 5 днів призводить до підвищення загальної кризи приблизно на 10 % і відсутності зміни C<. maxкризотинібу в плазмі крові; ступінь збільшення експозиції препарату клінічно незначний. Таким чином, не потрібно корекції початкової дози кризотинібу при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що викликають підвищення рН шлункового соку (такими як, інгібітори протонної помпи, блокатори Н-2-гістамінових рецепторів чи антациди).

Комбінування із субстратами транспортерів

Кризотиніб є інгібітором Р-глікопротеїну in vitro. Тому він може підвищувати концентрації в плазмі крові лікарських засобів, що спільно приймаються з ним, які є субстратами Р-глікопротеїну.

In vitro кризотиніб є інгібітором транспортних білків OCT1 та ОСТ2. У зв'язку з цим кризотиніб потенційно може підвищувати концентрацію в плазмі препаратів, що є субстратами цих білків.

У дослідженнях in vitro кризотиніб у клінічно значущих концентраціях не пригнічував транспортні білки печінкового (ОАТР1В1 або ОАТР1ВЗ) або ниркового захоплення людини. Тому клінічно значуща лікарська взаємодія в результаті опосередкованого кризотинібом пригнічення печінкового або ниркового захоплення лікарських засобів, що є субстратами цих транспортерів, малоймовірно.

In vitro у клінічно значущих концентраціях кризотиніб не є інгібітором транспортних білків жовчних солей.

Вагітність та лактація

Адекватних та добре контрольованих досліджень застосування кризотинібу в період вагітності не проводилося.

Кризотиніб може викликати ураження плода при застосуванні під час вагітності. Жінки дітородного віку мають бути попереджені про небажаність настання вагітності під час терапії кризотинібом. З цією метою протягом періоду терапії і не менше ніж протягом 90 днів після її завершення жінки дітородного віку або їхні партнери, які приймають Ксалкорі, повинні використовувати адекватні методи контрацепції.

При застосуванні препарату Ксалкорі в період вагітності або при настанні вагітності в період лікування даним препаратом пацієнтки або її статевого партнера вони повинні бути поінформовані про потенційні ризики несприятливого впливу препарату на плід.

Невідомо, чи виділяється кризотиніб у грудне молоко. У період грудного вигодовування слід або відмінити кризотиніб, або припинити грудне годування залежно від необхідності застосування препарату у матері.

Побічні дії

Найбільш тяжкими небажаними реакціями були гепатотоксичність, ІЗЛ або пневмоніт та подовження інтервалу QT.

Найчастішими небажаними реакціями (що реєструвалися у ≥ 25 % пацієнтів) були нудота, порушення зору, блювання, діарея, запор, набряки, підвищення активності трансаміназ та стомлюваність.

Частота небажаних реакцій представлена за наступною класифікацією:

<і>З боку серцево-судинної системи: часті - брадикардія (у тому числі синусова), зниження ЧСС, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

З боку органів чуття: дуже часті - порушення зору (диплопія, фотопсія, зниження чіткості зору, плаваючі помутніння склоподібного тіла, світлобоязнь, дефекти полів зору, наявність у полі зору райдужних кіл навколо джерела світла, порушення сприйняття яскравості світла).

З боку травної системи: дуже часті - нудота, діарея, блювання, запор, порушення з боку стравоходу (гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, дисфагія, біль при ковтанні, біль у ділянці стравоходу, спазм стравоходу, виразка стравоходу , езофагіт, рефлюкс-езофагіт), біль у животі, стоматит (глосодинію, глосит, хейліт, запалення та виразки слизової оболонки порожнини рота, орофарингеальний біль); часті – диспепсія; нечасті – печінкова недостатність.

Лабораторні показники: дуже часті - підвищення активності трансаміназ* (АЛТ, ACT, ГГТ, "печінкових" ферментів, порушення "печінкових" функціональних тестів); порушення функції печінки; часті – підвищення активності лужної фосфатази.

З боку органів кровотворення: часті - нейтропенія (фебрильна нейтропенія, зниження кількості нейтрофілів), лейкопенія, лімфопенія; нечасті тромбоцитопенії.

З боку обміну речовин: дуже часті - зниження апетиту.

З боку нервової системи: дуже часті - нейропатія (відчуття печіння, невралгія, периферична нейропатія (у тому числі, моторна, сенсорна нейропатія та мотосенсорна нейропатія), нейротоксичність, дизестезія, відчуття повзання мурашок по тілу, порушення ходи, гіпотонія, неврит, парестезія, гіпестезія, гіперестезія, сенсорний розлад, моторний розлад, параліч малогомілкового нерва, полінейропатія), запаморочення, порушення балансу, постуральне запаморочення, переднепритомний стан, дисгевзія, головний біль.

З боку дихальної системи: часті - ІЗЛ (гострий респіраторний дистрес-синдром, пневмоніт), інфекції верхніх дихальних шляхів (назофарингіт, риніт, фарингіт), задишка, кашель.

З боку шкірних покривів: дуже часті - висипання.

З боку сечовидільної системи: часті - множинні кісти нирок.

З боку опорно-рухового апарату: дуже часті - біль у суглобах, біль у спині, кістково-м'язові болі в грудях, м'язова слабкість, м'язова атрофія.

Інші: дуже часті - набряки (периферичні набряки, набряки обличчя, генералізовані набряки, локальні набряки, періорбітальні набряки), стомлюваність, астенія, біль у грудях, дискомфорт у ділянці грудної клітки, лихоманка.

* Підвищення активності трансаміназ зазвичай спостерігалося протягом перших двох місяців терапії. Епізоди підвищення активності трансаміназ у більшості випадків були безсимптомними та купіювалися після тимчасового припинення терапії. Після відновлення прийому препарату, зазвичай у меншій дозі, рецидив змін не реєструвався.

Умови та термін зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 2 роки.

Особливі вказівки

Є повідомлення про розвиток лікарсько-індукованої гепатотоксичності з летальним кінцем у пацієнтів, які приймають кризотиніб. За даними клінічних досліджень частота цього ускладнення становить менше 1%. Характерні такі симптоми: слабкість, стомлюваність, анорексія, нудота, блювання, біль у животі, жовтяниця, потемніння сечі, генералізований свербіж, геморагічний діатез, особливо у поєднанні з лихоманкою та висипом).

На тлі терапії кризотинібом спостерігалися випадки розвитку важких, життєзагрозливих або фатальних ІЗЛ або пневмоніту.

Даний стан розвивався загалом протягом 2 місяців після початку терапії. Слід проводити постійний моніторинг стану пацієнтів щодо розвитку клінічних проявів із боку легких. При появі порушень, які можуть свідчити про розвиток ІЗЛ або пневмоніту, необхідно обстеження пацієнтів з метою виключення альтернативних причин даного стану. Після постановки діагнозу ІЗЛ або пневмоніту, пов'язаного з терапією, що проводиться, кризотиніб повинен бути скасований.

З появою чи посиленням порушень зору, зокрема диплопії, фотопсії, зниження чіткості зору, плаваючого помутніння склоподібного тіла слід оцінити необхідність виконання офтальмологічного обстеження. Ці порушення зазвичай з'являються протягом перших двох тижнів прийому препарату. Слід враховувати, що розвиток плаваючих помутнінь склоподібного тіла та/або фотопсії тяжкого ступеня або погіршення цих порушень може бути ознакою розриву сітківки або загрози відшарування сітківки. Випадків необхідності тимчасового чи повного скасування кризотинібу або зниження його дози внаслідок розвитку порушень зору зафіксовано не було.

При розвитку побічних ефектів з боку травної системи може проводитися стандартна підтримуюча терапія протиблювотними, протидіарейними та/або проносними засобами.

На тлі терапії кризотинібом необхідний моніторинг значень функціональних проб печінки, у тому числі активності АЛТ та концентрації загального білірубіну, з періодичністю не рідше одного разу на місяць протягом перших 3 місяців терапії або частіше за наявності відповідних клінічних показань, щодо підвищення перерахованих показників до рівня 2, 3 або 4 ступеня токсичності за класифікацією СТСАЕ. Дозу слід коригувати відповідно до рекомендацій у розділі "Спосіб застосування та дози".

Під час терапії кризотинібом слід виконувати моніторинг клінічного аналізу крові (з підрахунком лейкоцитарної формули), частота якого має бути збільшена при розвитку відхилень від норми 3 або 4 ступеня за класифікацією СТСАЕ, підвищення температури тіла чи інфекції. Моніторинг слід проводити за клінічними показаннями. Дозу слід коригувати відповідно до рекомендацій у розділі "Спосіб застосування та дози".

При застосуванні кризотинібу у пацієнтів, які мають в анамнезі епізоди подовження інтервалу QTc, схильних до цього стану або одержують лікарські засоби, які подовжують інтервал QT, слід розглянути питання про проведення періодичного моніторингу показників ЕКГ та концентрації електролітів у крові. Дозу слід коригувати відповідно до рекомендацій у розділі "Спосіб застосування та дози".

Рекомендується уникати застосування кризотинібу у пацієнтів із вродженим синдромом подовження інтервалу QT.

Є повідомлення про випадки брадикардії, зазначених у ході клінічних досліджень. Зазвичай у цих випадках брадикардія протікає безсимптомно. Повний ефект кризотинібу на частоту серцевих скорочень може виявлятися протягом кількох тижнів після початку терапії. У зв'язку з можливим ризиком розвитку клінічних проявів брадикардії (непритомність, запаморочення, зниження АТ) слід по можливості уникати одночасного застосування кризотинібу та інших лікарських засобів, що знижують ЧСС (наприклад, бета-адреноблокаторів, недигідропіридинових блокаторів кальцієвих каналів, таких як верапаміл і дирапаміл клонідин, дигоксин). Рекомендується щомісяця контролювати ЧСС та АТ. У разі розвитку безсимптомної брадикардії корекція дози препарату не потрібна. При розвитку брадикардії, що супроводжується відповідними симптомами, слід призупинити терапію кризотинібом та оцінити коректність призначення супутньої терапії (див. розділ "Спосіб застосування та дози" та "Побічна дія").

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими складними механізмами

Дослідження впливу препарату Ксалкорі на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводились. Тим не менш, слід дотримуватися обережності при виконанні даних видів діяльності у пацієнтів, які мають порушення зору, запаморочення або стомлюваність на фоні прийому кризотинібу.

При порушеннях функції нирок

Не потрібна корекція дози препарату у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого (КК 60-90 мл/хв) та середнього (КК 30-60 мл/хв) ступеня тяжкості.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (КК 30 мл/хв) концентрація кризотинібу в плазмі може зростати. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, стан яких не потребує проведення перитонеалиюго діалізу або гемодіалізу, слід скоригувати дозу препарату Ксалкорі до 250 мг 1 раз на добу. Після прийому препарату як мінімум протягом 4 тижнів дозу можна збільшити з урахуванням індивідуальної переносимості та безпеки до 200 мг 2 рази на добу (див. розділ "Фармакологічні властивості"). Застосування кризотинібу у пацієнтів із термінальною нирковою недостатністю не досліджувалося.

При порушеннях функції печінки

Застосування кризотинібу не досліджувалося у пацієнтів з підвищенням активності ACT або AЛT більш ніж у 2,5 рази щодо ВГН (більш ніж у 5 разів щодо ВГН внаслідок злоякісного новоутворення) або з підвищенням концентрації загального білірубіну більш ніж у 1,5 раза щодо ВГН. Кризотиніб у хворих з порушенням функції печінки повинен застосовуватись з обережністю.

Застосування у літньому віці

Є обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату у літніх пацієнтів порівняно з особами молодшого віку.

Застосування в дитячому віці

Протипоказано призначення препарату дітям віком до 18 років (недостатньо даних щодо безпеки та ефективності).

Умови відпустки з аптек

За рецептом.

Купити Ксалкорі в Ізраїлі ви можете через нашу компанію Professional Medical Service (Лікуємо в Ізраїлі). Ми працюємо з найбільшими та надійними аптеками Ізраїлю,, а також повернення tax free.