Літак. Інструкція із застосування

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги пурину.

Форма випуску та склад

Розчин для виготовлення інфузій. Флакони 5 мл (10 мг). В упаковці міститься 1 або 5 флаконів.

В 1 мл розчину міститься:

активна речовина: кладрибін (2-CdA) - 2 мг;

допоміжні речовини: хлорид натрію - 9 мг, вода відповідної якості, без консервантів.

Показання

Лікування волосатоклітинного лейкозу.

Показаний як препарат другої лінії для лікування пацієнтів з діагнозом лімфопроліферативні хвороби низького ступеня злоякісності, що рецидивують або не піддаються лікуванню, такі як фолікулярна і дифузна неходжкінська лімфома, хронічний лімфолейкоз, Макроглобулінемія Вальденстрема.

Протипоказання

- Гіперчутливість до кладрибіну або інших допоміжних речовин.

— Вагітність та період годування груддю.

- Пацієнти віком до 18 років.

- Помірний або тяжкий ступінь ураження нирок (кліренс креатиніну ≤ 50 мл/хв) або печінки (показник Чайлда-П'ю ≥ 4).

- Одночасне застосування інших мієлосупресивних лікарських засобів.

Пацієнти, які проходять лікування препаратом Літак, повинні знаходитися під постійним наглядом щодо виявлення як гематологічної, так і негематологічної токсичної дії препарату.

Дозування

Літак може вводитися підшкірно болюсно або у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Дози

Волосатоклітинний лейкоз

Підшкірні ін'єкції. Рекомендована доза – один курс препарату в дозі 0,14 мг на кг маси тіла на добу протягом 5 послідовних днів.

Безперервне 24 годинне внутрішньовенне введення. Рекомендована доза – один курс препарату в дозі 0,1 мг на кг маси тіла на добу протягом 7 послідовних днів.

Неходжкінська лімфома, хронічний лімфолейкоз, Макроглобулінемія Вальденстрема

Рекомендована доза для лікування лімфопроліферативних хвороб, що рецидивують або не піддаються лікуванню, низького ступеня злоякісності – підшкірні ін'єкції препарату в дозі 0.1 мг на кг маси тіла на добу протягом 5 послідовних днів, повторний курс щомісяця. Досвід проведення лікування понад 3 курси обмежений.

Особливі рекомендації щодо дозування

Не рекомендується відхилення від режиму дозування. Якщо з'явилися явища токсичності, слід перервати або припинити застосування препарату Літак. У разі появи інфекції має бути проведене лікування антибіотиками.

Пацієнти з печінковою та нирковою недостатністю

Лікування пацієнтів Літак, які мають ниркову недостатність або з наявною підозрою на її наявність, а також з важким пригніченням кісткового мозку, пов'язаним з множинними попередніми курсами лікування або пухлинною інфільтрацією, слід проводити з особливою обережністю. Даних про лікування пацієнтів із печінковою дисфункцією немає.

Передозування

Симптоми: нудота, блювання, діарея, значне пригнічення функції кісткового мозку (включаючи анемію, тромбоцитопенію, лейкопенію та агранулоцитоз), гостра ниркова недостатність, а також (парапарез/квадріпарез, синдром Жуліана Баре та синдром Брауна Секард. Гостра, незворотна нейро- та ниркова токсичність спостерігалася у деяких пацієнтів, які приймали препарат у дозі у ≥ 4 рази вище, ніж рекомендована для лікування волосатоклітинного лейкозу.

Лікування: припинення лікування, ретельний нагляд та проведення відповідних підтримуючих заходів (переливання крові, діаліз, гемофільтрація, протиінфекційна терапія тощо). У пацієнтів, які мали передозування кладрибіном, необхідно проводити гематологічний контроль щонайменше протягом 4 тижнів. Специфічного антидоту немає.

Лікарська взаємодія

Через потенційне збільшення гематотоксичності та пригнічення функції кісткового мозку кладрибін не можна застосовувати разом з іншими мієлосупресивними медичними препаратами. Перехресна реакція з іншими протипухлинними засобами in vitro (наприклад, доксорубіцин, вінкристин, цитарабін, циклофосфамід) і in vivo не спостерігалося. Однак у ході досліджень in vitro виявлено резистентність між кладрибіном та азот мустином (хлорметином); описано випадок in vivo перехресної реакції з цитарабіном без втрати активності. Через такий внутрішньоклітинний метаболізм може виникнути перехресна резистентність з іншими нуклеозидними аналогами, такими як флударабін або 2-дезоксикоформіцин. Тому одночасне введення нуклеозидних аналогів із кладрибіном не рекомендується. Кортикостероїди підвищують ризик виникнення тяжких інфекцій при застосуванні у поєднанні з кладрибіном, тому їх не можна застосовувати разом. Оскільки може виникати взаємодія з ліками, які впливають на процеси внутрішньоклітинного фосфорилювання, такими, як противірусні засоби або з інгібіторами синтезу аденозину, не рекомендується їх одночасне застосування з кладрибіном.

Побічні реакції

Інфекції та інвазії: дуже часто – інфекції.

Іноді спостерігалися випадки гострої довготривалої лімфоцитопенії, що, однак, не можуть розглядатись як асоційовані з пізніми інфекційними ускладненнями. Найчастіші серйозні ускладнення з рідкісними летальними наслідками пов'язані з опортуністичними інфекціями (наприклад, пневмоцитоз, токсоплазмоз, листериоз, кандидоз, герпес-вірусні, цитомегаловірусні інфекції та інфекції, спричинені атиповими мікобактеріями).

Доброякісні пухлини, малігнізація новоутворень: вторинна злоякісна пухлина.

З боку системи крові: панцитопенія/мієлосупресія, тяжка тромбоцитопенія, тяжка анемія, тяжка нейтропенія, петехія, кровотеча, носова кровотеча, гіпереозинофілія (з ериматозним висипом) свербінням та набряком особи);

З боку імунної системи: імуносупресія, гемолітична анемія, реакція «трансплантат проти господаря».

Метаболічні порушення: зменшення апетиту.

Психічні порушення:тривога, сплутаність свідомості, депресія.

З боку нервової системи:головний біль, запаморочення, безсоння, сонливість, парестезії, слабкість, летаргія, полінейропатія, атаксія, епілептичний напад, неврологічні розлади мови та ковтання.

З боку органів зору:кон'юнктивіт, блефарит.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, шум у серці, артеріальна гіпотензія, ішемія міокарда, флебіт, серцева недостатність, фібриляція шлуночків, декомпенсована серцева недостатність, апоплексія, легенева емболія.

З боку дихальної системи: пригнічення дихання, хрипи в грудній клітці, кашель, задишка, інтерстиціальна легенева інфільтрація інфекційної етіології, фарингіт.

З боку травного тракту: нудота, блювання, запор, діарея, гастроінтестинальний біль, метеоризм, запалення слизової оболонки, ілеус.

З боку гепатобіліарної системи: підвищення білірубіну та рівня трансаміназ, що має оборотний характер і головним чином проходить самостійно; холецистит, печінкова недостатність.

З боку шкіри: висипання, локалізована екзантема, підвищене потовиділення, свербіж, шкірний біль, еритема, кропив'янка; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона/Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз).

З боку кістково-м'язової системи: міалгія артралгія, артрит, біль у кістках.

З боку сечовивідної системи: ниркова недостатність.

Загальні порушення та стани в місці введення: реакції в місці введення, лихоманка, стомлюваність, озноб, астенія, набряк, нездужання, біль, кахексія, амілоїдоз, синдром лізису пухлини.

Більшість летальних випадків, пов'язаних із лікарським засобом, спричинені інфекційними ускладненнями. Причиною подальших поодиноких випадків з летальними наслідками, що надані у звітах з хіміотерапії препаратом, були вторинні пухлини, інсульт та інфаркт, гомологічна хвороба, викликана багаторазовими інфузіями неопроміненої крові, також як і синдромом лізису пухлин з гіперурикемією.

Особливі вказівки

Пацієнтам, які застосовують кладрибін, необхідно перебувати під ретельним наглядом щодо появи як гематологічної, так і не гематологічної токсичної дії препарату. Особливо ретельно слід оцінити співвідношення ризик/користування при призначенні кладрибіну пацієнтам з підвищеним ризиком інфекційних ускладнень, значним пригніченням функції кісткового мозку, а також пацієнтам, яким застосовували мієлосупресивне лікування, та пацієнтам з підозрою або наявним ураженням нирок або печінки. Пацієнти з активним інфекційним захворюванням слід вилікувати перед тим, як застосовувати кладрибін. Протиінфекційна профілактика не рекомендована. Вона може бути корисною лише для пацієнтів з ослабленим імунітетом перед початком лікування кладрибіном або для пацієнтів з агранулоцитозом без клінічних проявів.

Якщо виникли прояви тяжкої токсичності, лікар повинен розглянути необхідність відкласти або припинити лікування препаратом до зникнення цих ускладнень. У разі появи інфекції необхідно призначити лікування антибіотиками.

Рекомендується, щоб пацієнти, які застосовують кладрибін, отримували опромінені компоненти крові для запобігання хворобі, пов'язаній з переливанням (Ta-GVHD).

Вторинна малігнізація

Лікування кладрибіном, а також з іншими нуклеозидними аналогами викликає мієлодепресію, можливістю розвитку вторинних злоякісних пухлин. Очікується, що вторинні злоякісні пухлини можуть з'явитися у пацієнтів із волосатоклітинним лейкозом. Їхня частота коливається від 2 % до 21 %. Пік ризику припадає на 2 рік після встановлення діагнозу, в середньому між 40 та 66 місяцями. Далі частота виникнення вторинних пухлин становить 5%, 10-12% і 13-14% відповідно через 5, 10 і 15 років після встановлення діагнозу волосатоклітинного лейкозу. Після застосування кладрибіну ймовірність виникнення вторинної пухлини варіювала від 0 до 9,5 % за період спостереження в середньому 2,8-8,5 року. Частота виявлення вторинної пухлини після лікування препаратом становила 3,4% у 232 пацієнтів з діагнозом волосатоклітинного лейкозу, які протягом 10-річного періоду отримували лікування. Найвищий показник частоти виникнення вторинної пухлини при застосуванні препарату становить у середньому 6,5% після 8,4 року лікування. Таким чином, пацієнти, які застосовують кладрибін, повинні регулярно проводитись обстеження.

Гематологія

Протягом першого місяця наступного курсу лікування найпомітніша мієлодепресія, тому може виникнути необхідність переливання еритоцитарної маси або тромбоцитів. У пацієнтів з симптомами пригнічення функції кісткового мозку при лікуванні слід бути обережними, щоб не сприяти подальшому розвитку цього процесу. Терапевтичні ризики/користування повинні бути ретельно оцінені для пацієнтів з активними інфекційними захворюваннями або підозрою на інфекції. Ризик тяжкої мієлосупресії та тривалої імуносупресії збільшений у пацієнтів з ураженням кісткового мозку або з попереднім лікуванням мієлосупресантами.

Препарат застосовують пацієнтам, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та інших груп ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, не викликаючи при цьому явищ мієлотоксичності. У цих випадках слід зменшити дозу та здійснювати постійний нагляд за пацієнтом. Виразність аплазії кісткового мозку має дозозалежний характер, а панцитопенія зазвичай може мати зворотний процес. Очікується підвищення випадків опортуністичних інфекцій протягом шести місяців після лікування кладрибіном. Необхідно регулярно контролювати склад периферичної крові в період лікування, а також протягом 2-4 місяців після його закінчення для виявлення потенційно негативних реакцій та ускладнень (анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, інфекції, гемоліз або кровотеча) та контролювати гемопоез. У пацієнтів, які проходять лікування з приводу волосатоклітинного лейкозу, переважно протягом перших 4 тижнів терапії часто виникає пропасниця невідомого походження. Походження гарячкових станів необхідно досліджувати у відповідній лабораторії та радіологічних тестах. Менш 1/3 гарячкових станів пов'язані з інфекцією. У разі коли лихоманка викликана інфекціями або агранулоцитозом, призначається лікування антибіотиками.

Функції нирок та печінки

Відсутні дані щодо застосування препарату пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки. Клінічні дослідження дуже обмежені та безпека препарату для цих пацієнтів не визначена.

З особливою обережністю слід проводити лікування пацієнтів похилого віку та пацієнтів з наявною або підозрою на ниркову або печінкову дисфункцію. У всіх пацієнтів, які застосовують Літак, необхідно періодично контролювати функцію нирок та печінки.

Запобігання синдрому лізису пухлин

Пацієнтам з великою пухлинною масою рекомендується проводити профілактичну терапію алопуринолом для контролю рівня сечової кислоти у сироватці крові разом з адекватною або збільшеною гідратацією, яка повинна починатися за 24 години до хіміотерапії.

Рекомендована добова доза становить 100 мг алопуринолу перорально, тривалість лікування – 2 тижні. У разі перевищення нормального рівня сечової кислоти у сироватці, доза алопуринолу може бути збільшена до 300 мг на добу.

Придушення репродуктивної функції

Чоловікам, які застосовують кладрибін, рекомендується застосовувати засоби контрацепції протягом 6 місяців після лікування та бажано законсервувати сперму перед лікуванням, оскільки є ймовірність безпліддя після лікування кладрибіном.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Кладрібін може сильно послабити увагу пацієнта. У разі сонливості чи запаморочення слід відмовитися від керування автомобілем та роботи з іншими механізмами.

Вагітність та лактація

Кладрібін викликає значні вроджені вади розвитку плода, якщо застосовувати його під час вагітності. Дослідження на тваринах і клітинах людини продемонстрували тератогенний і мутагенний ефекти кладрибіну. Кладрібін протипоказаний протягом вагітності. Жінки дітородного віку повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування кладрибіном. У разі настання вагітності під час лікування препаратом жінка повинна бути поінформована про потенційну шкоду плоду.

Оскільки існує ризик розвитку тяжких побічних реакцій у немовлят, застосування кладрибіну протипоказане під час годування груддю. Таким чином, годування груддю протипоказане під час лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози кладрибіну.