Мабтера (Mabthera). Інструкція із застосування
Діюча речовина:
РитуксимабКлініко-фармакологічна група
Протипухлинний імуномодулюючий препарат. Моноклональні антитіла
Форма випуску, склад та упаковка
Концентрат для приготування розчину для інфузій прозорий або злегка опалесцентний, безбарвний або світло-жовтого кольору.
| 1 мл | 1 фл. | |
| ритуксімаб | 10 мг | 100 мг |
Допоміжні речовини: натрію цитрату дигідрат - 7.35 мг, полісорбат 80 - 0.7 мг, натрію хлорид - 9 мг, хлористоводнева кислота або натрію гідроксид (до pH 6.5), вода д/і – до 1 мл.
10 мл - флакони зі скла гідролітичного класу 1 ЕФ (2) - картонні пачки.
Концентрат для приготування розчину для інфузій прозорий або злегка опалесцентний, безбарвний або світло-жовтого кольору.
| 1 мл | 1 фл. | |
|
|
10 мг | 500 мг |
Допоміжні речовини: натрію цитрату дигідрат - 7.35 мг, полісорбат 80 - 0.7 мг, натрію хлорид - 9 мг, хлористоводнева кислота або натрію гідроксид (До pH 6.5), вода д/і - до 1 мл.
50 мл - флакони зі скла гідролітичного класу 1 ЕФ (1) - картонні пачки.
Фармакологічна дія
Протипухлинний та імуномодулюючий препарат. Ритуксимаб - химерне моноклональне антитіло миші/людини, яке специфічно зв'язується з трансмембранним антигеном CD20. Цей антиген розташований на пре-В-лімфоцитах та зрілих В-лімфоцитах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, нормальних плазматичних клітинах, клітинах інших тканин та експресується більш ніж у 95% випадків при В-клітинних неходжкінських лімфомах. Експресований на клітині CD20 після зв'язування з антитілом не інтерналізується і перестає надходити з клітинної мембрани у позаклітинний простір. CD20 не циркулює плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв'язування з антитілом.
Ритуксимаб зв'язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах та ініціює імунологічні реакції, що опосередковують лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплемент-залежну цитотоксичність, антитіло-залежну клітинну цитотоксичність та індукцію апоптозу. Ритуксимаб підвищує чутливість ліній В-клітинної лімфоми людини до цитотоксичної дії деяких хіміотерапевтичних препаратів in vitro
Число В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується нижче за норму і починає відновлюватися у пацієнтів з гематологічними злоякісними захворюваннями через 6 місяців, досягаючи нормальних значень через 12 місяців після завершення терапії, однак у деяких випадках тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути більшим.
У пацієнтів з ревматоїдним артритом тривалість зниження кількості В-клітин варіює, більшості пацієнтів наступну терапію призначають до повного відновлення їхня кількість. У невеликої кількості пацієнтів спостерігається тривале зниження кількості В-клітин (протягом 2 років та більше після останньої дози препарату).
У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом зниження числа СD19-позитивних В-клітин до рівня менше 10 клітин/мкл відбувається після двох перших інфузій ритуксимабу та у більшості пацієнтів зберігається на даному рівні протягом 6 місяців.
Антихимерні антитіла виявлені у 1.1% обстежених хворих з неходжкінською лімфомою та у 10% – з ревматоїдним артритом. Антимишачі антитіла у обстежених хворих не виявлено.
Фармакокінетика
Неходжкінська лімфома
По даних популяційного фармакокінетичного аналізу у пацієнтів з неходжкінською лімфомою при одноразовому або багаторазовому введенні препарату Мабтера у вигляді монотерапії або у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклоспорин, доксорубіцин, вінкрістин, преднізолон) неспецифічний кліренс (CL1), специфічний кліренс (CL2), (ймовірно пов'язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням), та обсяг розподілу в плазмі (V1) складають 0.14 л/добу, 0.59 л/добу та 2.7 л відповідно. Медіана термінального T1/2 становить 22 дні. Вихідний рівень СD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливає на CL2 ритуксимабу 375 мг/м2 /в 1 раз на тиждень, протягом 4 тижні. Показник CL2вище у пацієнтів з вищим рівнем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Індивідуальна варіабельність CL зберігається і після корекції розміру пухлинного вогнища та рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника V1 залежать від величини площі поверхні тіла (1.53-2.32 м2) та від хіміотерапії за схемою CHOP і становлять 27.1% та 19% відповідно. Вік, стать, расова приналежність, загальний стан за шкалою ВООЗ не впливають на фармакокінетику ритуксимабу. Таким чином, корекція дози ритуксимабу в залежності від перерахованих вище факторів значимо не впливає на фармакокінетичну варіабельність.
Середня Cmax зростає після кожної інфузії: після першої інфузії - 243 мкг/мл, після четвертої інфузій - 486 мкг/мл, по восьмій - 550 мкг/мл. Cmin і Cmax препарату обернено пропорційно корелюють з вихідним числом СD19-позитивних В-клітин та величиною пухлинного навантаження. При ефективному лікуванні медіана Cssпрепарату вище. Медіана Css препарату вище у пацієнтів з гістологічними підтипами пухлини В, С і D (класифікація IWF - International Working Formulation), ніж з підтипом А. Сліди ритуксимабу можна виявити в організмі протягом 3-6 місяців після останньої інфузії. Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м2) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії СHОР був практично таким же, як і при монотерапії.
Хронічний лімфолейкоз
Середня Cmax після п'ятої інфузії ритуксимабу у дозі 500 мг/м2 становить 408 мкг/мл.
Ревматоїдний артрит
Після двох в/в інфузій по 1000 мг з 2-тижневою перервою середня ритуксимаба - 369 мкг/мл, середній Т1/2 - 19.2-20.8 днів, середній системний кліренс - 0.23 л/сут і Vd ;у рівноважному стані – 4.6 л. Після проведення другої інфузії середня max на 16-19% вище в порівнянні з першою інфузією. При проведенні повторного курсу лікування фармакокінетичні параметри ритуксимабу можна порівняти з першим курсом лікування. Гранулематоз з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) і мікроскопічний поліангіїт
За даними популяційного фармакокінетичного аналізу після чотирьох інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 1 раз на тиждень медіана Т1/2 - 23 дня, середній кліренс - 0.313 л/добу і V d - 4.5 л. Фармакокінетичні параметри ритуксимабу при гранулематозі з поліангіїтом та мікроскопічному поліангіїті були практично такими ж, як при ревматоїдному артриті. Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів.
V d і кліренс ритуксимабу з поправкою на площу поверхні тіла у чоловіків дещо більше, ніж у жінок, корекції дози ритуксимабу не потрібно.
Фармакокінетичні дані у хворих з нирковою та печінковою недостатністю відсутні.
Показання
Неходжкінська лімфома:< /p> - рецидивуюча або хіміостійка В-клітинна, CD20-позитивна неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярна;
- фолікулярна лімфома III-IV стадії в комбінації з хіміотерапією у раніше нелікованих пацієнтів; - фолікулярна лімфома як підтримуюча терапія після відповіді на індукційну терапію;
— CD20-позитивна дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP.
Хронічний лімфолейкоз:
— хронічний лімфолейкоз у комбінації з хіміотерапією у пацієнтів, які раніше не отримували стандартну терапію; >
— рецидивуючий або хіміостійкий хронічний лімфолейкоз у комбінації з хіміотерапією.
Ревматоїдний артрит:
— середньотяжкий і важкий ревматоїдний артрит (активна форма) у дорослих у комбінації з nbsp; метотрексатом при непереносимості чи неадекватній відповіді на поточні режими терапії, що включають один або більше інгібіторів ФНПα, у т.ч. для гальмування рентгенологічно доведеної деструкції суглобів.
Гранулематоз з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) та мікроскопічний поліангіїт
- важкі форми активного гранулематозу з поліангіїтом (гранулематозу Вегенера) та мікроскопічного поліангіїту в комбінації з кортикостероїдами.
Протипоказання
- гіперчутливість до ритуксимабу, будь-якого компонента препарату або білків миші;
інфекційні захворювання; - виражений первинний або вторинний імунодефіцит; - важка серцева недостатність (IV клас за класифікацією NYHA) при ревматоїдному артриті;
— дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека не встановлені);
— вагітність;
— період грудного вигодовування;
С обережністю застосовувати при дихальній недостатності в анамнезі або пухлинній інфільтрації легень; при числі циркулюючих злоякісних клітин >25 000/мкл або високому пухлинному навантаженні; нейтропенії (менше 1500/мкл), тромбоцитопенії (менше 75000/мкл); при хронічних інфекціях.
Дозування
Правила приготування та зберігання розчину Необхідна кількість препарату набирають в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації (1-4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) з 0.9% розчином натрію хлориду для інфузій або 5% розчином декстрози (розчини мають бути стерильними та апірогенними). Для перемішування акуратно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути піноутворення. Перед введенням необхідно оглянути розчин щодо відсутності сторонніх домішок або зміни забарвлення.
Лікар відповідає за приготування, умови та час зберігання готового розчину до його використання.
Т.к. . препарат Мабтера не містить консервантів, приготований розчин необхідно використовувати негайно.
Приготовлений інфузійний розчин препарату Мабтера фізично та хімічно стабільний протягом 12 годин при кімнатній температурі або протягом не більше 24 годин при температурі від 2° до 8°С.
Препарат Мабтера вводять тільки внутрішньовенно крапельно, через окремий катетер! Вводити препарат внутрішньовенно струменево або болюсно не можна!
Рекомендована початкова швидкість першої інфузії 50 мг/год, надалі її можна збільшувати на 50 мг/год кожні 30 хв, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/год.
>> Наступні інфузії можна починати зі швидкості 100 мг/год та збільшувати її на 100 мг/год кожні 30 хв до максимальної швидкості 400 мг/год.
Корекція дози під час терапії
Знижувати дозу ритуксимабу не рекомендується. Якщо препарат Мабтера вводиться у комбінації з хіміотерапією, зниження дози хіміотерапевтичних препаратів проводять відповідно до стандартних рекомендацій.
Стандартний режим дозування
Неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярна Перед кожною інфузією препарату Мабтера необхідно проводити премедикацію (анальгетик /антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо Мабтера застосовується над комбінації з хіміотерапією, що містить кортикостероїдів, то до складу премедикації також входять кортикостероїди.
Початкова терапія
Монотерапія дорослих хворих: 375 мг/ м2 1 раз на тиждень, протягом 4 тижнів.
У комбінації з хіміотерапією за будь-якою схемою: 375 мг/м 2 у перший день циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикостероїдів в якості компонента терапії, протягом: - 8 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамід, вінкрістин, преднізолон);
— 8 циклів (цикл: 28 днів) при схемі R-MCP (ритуксімаб, мітоксантрон, хлорамбуцил, преднізолон);
- 8 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CHOP (ритуксімаб, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкрістин, преднізолон); у разі досягнення повної ремісії після 4 циклу можна обмежитися 6 циклами; - 6 циклів (цикл: 21 день) при схемі R-CHVP-Interferon (ритуксимаб, циклофосфамід, доксорубіцин, теніпозид, преднізолон+інтерферон).Повторне застосування у разі рецидиву (у пацієнтів, які відповіли на перший курс терапії): 375 мг/ м 2 1 раз на тиждень, протягом 4 тижнів.
Підтримуюча терапія (після відповіді на індукційну терапію) :
— у раніше нелікованих пацієнтів: 375 мг/м2 1 раз на 2 місяці, трохи більше 2 років (12 інфузій). З появою ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Мабтера слід припинити;— при рецидивуючій або хіміостійкій лімфоме: 375 мг/м2 разів на 3 місяці, не більше 2 років. При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Мабтера слід припинити.
Перед кожною інфузією препарату Мабтера необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо Мабтера застосовується не в комбінації з хіміотерапією, що містить кортикостероїди, то до складу премедикації також входять кортикостероїди.У комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP: 375 мг/м2 у перший день кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення ДКЗ, 8 циклів. Інші компоненти схеми CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин та вінкрістин) вводять після призначення препарату Мабтера.
Хронічний лімфолейкоз
Перед кожною інфузією препарату Мабтера необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Якщо Мабтера застосовується не в комбінації з хіміотерапією, що містить кортикостероїди, то до складу премедикації також входять кортикостероїди.
У комбінації з хіміотерапією (у пацієнтів, які раніше не отримували стандартну терапію і при рецидивному/хіміостійкому лімфолейкозі): 375 мг/м2 у перший день першого циклу, потім 500 мг/м у перший день кожного наступного циклу, 6 циклів. Хіміотерапію проводять після введення препарату Мабтера.
Для зниження ризику виникнення синдрому лізису пухлини рекомендується профілактичне забезпечення адекватної гідратації та введення урикостатиків за 48 год на початок терапії. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом та вмістом лімфоцитів 25 000/мкл рекомендується внутрішньовенне введення преднізону/преднізолону в дозі 100 мг за 1 год. до інфузії препарату Мабтера для зниження частоти та тяжкості гострих інфузійних реакцій та/або синдрому вивільнення цитокінів.
Ревматоїдний артрит
Перед кожною інфузією препарату Мабтера необхідно проводити премедикацію (Аналгетик/антипіретик, наприклад, парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін). Крім того, слід проводити премедикацію кортикостероїдів для зменшення частоти та тяжкості інфузійних реакцій. Пацієнти повинні отримувати 100 мг метилпреднізолону внутрішньовенно за 30 хв до початку кожної інфузії препарату Мабтера.
Початкова терапія: 1000 мг внутрішньовенно крапельно, повільно, 1 раз на 2 тижні, курс - 2 інфузії.
Повторне застосування: необхідність у повторних курсах терапії рекомендується оцінювати через 24 тижні після попереднього курсу. Повторне застосування проводиться у разі наявності залишкової активності захворювання або при підвищенні активності захворювання більше 2.6 за DAS28-CОЕ (індекс активності захворювання по 28 суглобах та швидкості осідання еритроцитів). Повторні курси можуть бути призначені не раніше 16 тижнів після попереднього курсу.
Рекомендований режим дозування при повторному курсі
застосування: 1000 мг 1 раз на 2 тижні, курс - 2 інфузії. Гранулематоз з поліангіїтом (
гранулематоз Вегенера) та
мікроскопічний поліангіїт Перед кожною інфузією препарату Мабтера необхідно проводити премедикацію (анальгетик/антипіретик, наприклад,
парацетамол; антигістамінний препарат, наприклад, дифенгідрамін).
Рекомендований режим дозування:
- терапію кортикостероїдами рекомендується починати протягом 2 тижнів до першої інфузії препарату Мабтера або безпосередньо в день першої інфузії препарату Мабтера: метилпреднізолон (в/в) у дозі 1000 мг/добу тривалістю від 1 до 3 днів, потім пероральний преднізолон у дозі 1 мг/кг/добу (але не більше 80 мг/добу) з поступовим зниженням дози останнього до повного скасування (темпи зниження дози визначаються конкретною клінічною ситуацією). Терапія пероральним кортикостероїдами може бути продовжена під час і після завершення застосування препарату Мабтера;— препарат Мабтера - 375 мг/м2 рази на тиждень , протягом 4 тижнів.
Під час та після завершення терапії препаратом Мабтера у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом (гранулематозом Вегенера) та мікроскопічним. поліангіїтом рекомендується проведення профілактики пневмоцистної пневмонії (що викликається Pneumocystis jiroveci).Дозування в особливих випадках
У пацієнтів старше 65 років корекція дози не потрібно.
Передозування
Випадки передозування у людини не спостерігалися. Разові дози ритуксимабу більше 1000 мг не вивчали. Максимальну дозу 5000 мг призначали пацієнтам з хронічним лімфолейкозом, додаткових даних щодо безпеки отримано. У зв'язку із збільшенням ризику інфекційних ускладнень при виснаженні пулу В-лімфоцитів слід відмінити інфузію препарату Мабтера, спостерігати за станом пацієнта і призначити розгорнутий загальний аналіз крові.
Дані про лікарські взаємодії препарату Мабтера обмежені.
У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом при одночасному застосуванні препарату Мабтера, флударабіну та циклофосфаміду фармакокінетичні показники не змінюються.
Одночасний прийом метотрексату не впливає на фармакокінетику ритуксимабу у пацієнтів з ревматоїдним артритом.
При призначенні з іншими моноклональними антитілами з діагностичною або лікувальною метою хворим, які мають антитіла проти білків миші або антихимерні антитіла, збільшується ризик алергічних реакцій.
У пацієнтів з ревматоїдним артритом частота серйозних інфекцій під час терапії препаратом Мабтера (До терапії іншими біологічними базисними протизапальними препаратами (БПЗП)) становить 6.1 на 100 пацієнто-років, у той час як під час наступної терапії іншими БПЗП - 4.9 на 100 пацієнто-років. При введенні препарату Мабтера можуть використовуватися полівінілхлоридні або поліетиленові інфузійні системи або пакети в силу сумісності матеріалу з препаратом. >
Імуноглобуліни G (IgG) здатні проникати через плацентарний бар'єр.
Рівень В-клітин у новонароджених при призначенні препарату Мабтера жінкам при вагітності не вивчався. У деяких новонароджених, матері яких отримували ритуксімаб при вагітності, спостерігалися тимчасове виснаження пулу В-клітин та лімфоцитопенія. У зв'язку з цим препарат Мабтера не слід призначати вагітним жінкам, якщо можливі переваги терапії не перевищують потенційний ризик. У період лікування та протягом 12 місяців після закінчення лікування препаратом Мабтера жінки дітородного віку мають використовувати ефективні методи контрацепції.
Невідомо, чи виділяється ритуксімаб із грудним молоком. Враховуючи, що імуноглобуліни класу IgG, що циркулюють у крові матері, виділяються з грудним молоком, препарат Мабтера не слід застосовувати в період грудного вигодовування.
Побічні дії
Для оцінки частоти небажаних реакцій використовуються наступні критерії: дуже часто (≥10%), часто (≥1%-<10%), нечасто (≥0.1%-<1%).
Досвід застосування препарату при онкогематологічних захворюваннях
Мабтера при терапії неходжкінської лімфоми низького ступеня злоякісності або фолікулярної - монотерапія/підтримуюча терапія
Повідомлення про побічні реакції надходили протягом 12 місяців після монотерапії та до 1 місяця після підтримуючої терапії препаратом Мабтера.
Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто - бактеріальні та вірусні інфекції; часто - інфекції дихальних шляхів*, пневмонія*, сепсис, оперізуючий герпес*, інфекції, супроводжуються підвищенням температури тіла*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - лейкопенія, нейтропенія; часто – тромбоцитопенія, анемія; нечасто – лімфаденопатія, порушення згортання крові, транзиторна парціальна апластична анемія, гемолітична анемія.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто - риніт, бронхоспазм, кашель, респіраторні захворювання, задишка, біль у грудній клітці; нечасто – гіпоксія, порушення функції легень, облітеруючий бронхіоліт, бронхіальна астма.
З боку імунної системи: дуже часто - ангіоневротичний набряк; часто - реакції гіперчутливості.
С сторони обміну речовин і харчування: часто - гіперглікемія, зниження маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія.
Загальні розлади та порушення в місці введення: дуже часто - головний біль, лихоманка, озноб, астенія; часто - болі в осередках пухлини, грипоподібний синдром, припливи, слабкість; нечасто - біль у місці ін'єкції.
З боку ШКТ: дуже часто - нудота; часто - блювання, діарея, диспепсія, відсутність апетиту, дисфагія, стоматит, запор, біль у животі, першіння у горлі; нечасто – збільшення живота.
З боку серцево-судинної системи: часто - зниження АТ, підвищення АТ, ортостатична гіпотензія, тахікардія, аритмія, мерехтіння передсердь *, інфаркт міокарда *, кардіальна патологія*; нечасто – лівошлуночкова серцева недостатність*, шлуночкова та надшлуночкова тахікардія*, брадикардія, ішемія міокарда*, стенокардія*.
З боку нервової системи: часто - запаморочення, парестезії, гіпестезія, порушення сну, почуття тривоги, збудження, вазодилатація; нечасто - збочення смаку.
З боку психіки: нечасто - нервозність, депресія.
З боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: часто - міалгія, артралгія, м'язовий гіпертонус, біль у спині, біль у ділянці шиї, біль.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - свербіж, висип; часто - кропив'янка, підвищене потовиділення вночі, пітливість, алопеція*.
З боку органу зору: часто - порушення сльозовиділення, кон'юнктивіт. 0px;"> З боку органу слуху та лабіринтні порушення: часто - біль і шум у вухах.
Лабораторні та інструментальні дані: i> дуже часто - зниження концентрації імуноглобулінів G(IgG). * частота вказана тільки для побічних реакцій ≥3 ступеня тяжкості відповідно з критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI-CTC). (R-CHOP, R-CVP, R-FC) при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі. Нижче наведені важкі побічні реакції додатково до тих , які спостерігалися при монотерапії/підтримуючій терапії, та/або зустрічаються з вищою частотою.
Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто - бронхіт; часто – гострий бронхіт, синусит, гепатит В* (реактивація вірусу гепатиту В та первинна інфекція).
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто - нейтропенія**, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія; часто - панцитопенія, гранулоцитопенія.
З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - алопеція; часто - шкірні захворювання.
Загальні розлади та порушення в місці введення: Часто - стомлюваність, озноб. * частота вказана на підставі спостережень при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу за схемою R-FC. ** тривала та/або відстрочена нейтропенія спостерігалася після завершення терапії за схемою R-FC у раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючим/хіміостійким хронічним лімфолейкозом.
Нижче наведені побічні реакції, що зустрічалися при терапії препаратом Мабтера з однаковою частотою (або рідше), порівняно з контрольною групою: гематотоксичність, нейтропенічні інфекції, інфекції сечовивідних шляхів, септичний шок, суперінфекції легень, інфекція імплантатів, стафілококова септицемія, слизові оболонки. виділення з носа, набряк легень, серцева недостатність, порушення чутливості, венозний тромбоз, у т.ч. тромбоз глибоких вен кінцівок, мукозит, набряк нижніх кінцівок, зниження фракції викиду лівого шлуночка, підвищення температури тіла, погіршення загального самопочуття, падіння, поліорганна недостатність, бактеріємія, декомпенсація цукрового діабету.
Профіль безпеки препарату Мабтера в комбінації з хіміотерапією за схемами МСР, CHVP-IFN не відрізняється від такого при комбінації препарату з CVP, CHOP або FC у відповідних популяціях. >
Монотерапія препаратом Мабтера (протягом 4 тижнів)
Більше ніж у 50% пацієнтів спостерігалися явища, що нагадують інфузійні реакції, найчастіше – при перших інфузіях. Інфузійні реакції включають озноб, тремтіння, слабкість, задишку, нудоту, висипання, припливи, зниження артеріального тиску, лихоманку, свербіж, кропив'янку, відчуття роздратування язика або набряк гортані (ангіоневротичний набряк), риніт, блювання, біль у вогнищах пухлини, головний біль, бронхоспазм. Повідомлялося про розвиток ознак синдрому лізису пухлини. Мабтера в комбінації з хіміотерапією по наступним схемам: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі
Інфузійні реакції 3 і 4 ступеня тяжкості під час інфузії або протягом 24 годин після інфузії препарату Мабтера відзначалися під час першого циклу хіміотерапії у 12% хворих. Частота інфузійних реакцій зменшувалася з кожним наступним циклом і до 8 циклу хіміотерапії частота інфузійних реакцій досягла менше 1%. Інфузійні реакції додатково до зазначених вище (при монотерапії препаратом Мабтера) включали: диспепсію, висипання, підвищення артеріального тиску, тахікардію, ознаки синдрому лізису пухлини, в окремих випадках - інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру оборотну тромбоцитопенію.
Інфекції
Монотерапія препаратом Мабтера (протягом 4 тижнів)
Мабтера викликає виснаження пулу В-клітин у 70-80% хворих та зниження концентрації імуноглобулінів у сироватці у невеликого числа пацієнтів. Бактеріальні, вірусні, грибкові інфекції та інфекції без уточненої етіології (все незалежно від причини) розвиваються у 30.3% пацієнтів. Тяжкі інфекції (3 і 4 ступеня тяжкості), включаючи сепсис, відзначені у 3.9% пацієнтів.
(Неходжкінська лімфома) до 2 років При терапії препаратом Мабтера спостерігалося збільшення загальної частоти інфекцій, в т.ч. інфекцій 3-4 ступеня тяжкості. Не спостерігалося збільшення випадків інфекційних ускладнень при підтримуючій терапії тривалістю 2 роки. Зареєстровані випадки прогресуючої багатоосередкової лейкоенцефалопатії (PML) з фатальним результатом у пацієнтів з неходжкінською лімфомою після прогресування захворювання та повторного лікування.Мабтера в комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі При терапії препаратом Мабтера за схемою R-CVP не спостерігалося збільшення частоти інфекцій чи інвазій. Найчастішими були інфекції верхніх дихальних шляхів (12.3% групи R-CVP). Серйозні інфекції спостерігалися у 4.3% пацієнтів, отримували хіміотерапію за схемою R-CVP; загрозливі для життя інфекції не зареєстровані. Частка хворих з інфекціями 2-4 ступеня тяжкості та/або фебрильною нейтропенією групи R-CHOP становила 55.4%. Сумарна частота інфекцій 2-4 ступеня тяжкості групи R-CHOP склала 45.5%. Частота грибкових інфекцій 2-4 ступеня тяжкості у групі R-CHOP була вищою, ніж у групі CHOP, за рахунок вищої частоти локальних кандидозів і склала 4.5%. Частота герпетичної інфекції 2-4 ступеня тяжкості була вищою в групі R-CHOP порівняно з групою CHOP і склала 4.5%. У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом частота гепатиту (реактивація вірусу гепатиту В і первинна інфекція) 3-4 ступеня тяжкості в групі R-FC склала 2%. "З боку системи кровотворення
Монотерапія препаратом Мабтера (протягом 4 тижнів)
1.7% - важка тромбоцитопенія (3 і 4 ступінь тяжкості); 4.2% – важка нейтропенія; 1.1% - анемія важкого ступеня тяжкості (3 та 4 ступінь тяжкості).Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років
Лейкопенія (3 та 4 ступеня тяжкості) спостерігалася у 5% хворих, нейтропенія (3 та 4 ступеня тяжкості) – у 10% пацієнтів, які отримували препарат Мабтера. Частота виникнення тромбоцитопенії (3-4 ступеня тяжкості) при терапії препаратом Мабтера була низькою і склала <1%. Приблизно 50% пацієнтів, щодо яких були дані щодо відновлення числа В-клітин, після завершення індукційної терапії препаратом Мабтера знадобилося 12 і більше місяців для відновлення числа В-клітин до нормального рівня.
Мабтера в комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі
Важка нейтропенія та лейкопенія (3 та 4 ступеня тяжкості): у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера у комбінації з хіміотерапією, лейкопенія 3 та 4 ступеня тяжкості відзначалися частіше у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. Частота важкої лейкопенії склала 88% у пацієнтів, які отримували R-CHOP, та 23% у пацієнтів, які отримували R-FC. Частота важкої нейтропенії склала 24% у групі R-CVP, 97% у групі R-CHOP та 30% у групі R-FC при раніше нелікованому хронічному лімфолейкозі. Вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера та хіміотерапію, не була асоційована з підвищенням частоти інфекцій та інвазій порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. У пацієнтів з рецидивуючим або хіміостійким хронічним лімфолейкозом після проведення терапії за схемою R-FC в окремих випадках нейтропенія характеризувалася тривалим. перебігом або пізнішими термінами маніфестації.
Тяжка анемія та тромбоцитопенія (3 та 4 ступеня тяжкості): значної різниці в частоті анемії 3 та 4 ступеня тяжкості в групах не було. У групі R-FC при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу анемія 3 та 4 ступеня тяжкості зустрічалася у 4% пацієнтів, тромбоцитопенія 3 та 4 ступеня тяжкості – у 7% пацієнтів. У групі R-FC при рецидивному або хіміостійкому хронічному лімфолейкозі анемія 3 та 4 ступеня тяжкості зустрічалася у 12% пацієнтів, тромбоцитопенія 3 та 4 ступеня тяжкості – у 11% пацієнтів.
З боку серцево-судинної системи
< i>Монотерапія препаратом Мабтера (протягом 4 тижнів) Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи відмічені в 18.8% випадків. Найбільш часто - підвищення та зниження АТ; у поодиноких випадках – порушення серцевого ритму 3 та 4 ступеня тяжкості (включаючи шлуночкову та суправентрикулярну тахікардію), стенокардія.
Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років
Частота серцево-судинних порушень 3 і 4 ступеня тяжкості була подібною у хворих, які отримували препарат Мабтера і не отримували її. Серйозні серцево-судинні порушення виникали у менше 1% хворих, які не отримували препарат Мабтера, і у 3% хворих, які отримували препарат (миготлива аритмія - у 1%, інфаркт міокарда - у 1%, лівошлуночкова недостатність - у <1%, ішемія міокарда - у <1%).
у комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі
Частота порушень серцевого ритму 3 і 4 ступеня тяжкості, головним чином суправентрикулярних аритмій (тахікардія, тріпотіння та мерехтіння передсердь), у групі R-CHOP була вищою, ніж у групі CHOP і становила 6.9%. Всі аритмії розвивалися або у зв'язку з інфузією препарату Мабтера, або були пов'язані з такими станами, що сприяють, як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда або супутні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Групи R-CHOP та CHOP не відрізнялися між собою за частотою інших кардіологічних небажаних явищ 3 та 4 ступеня тяжкості, включаючи серцеву недостатність, захворювання міокарда та маніфестацію ІХС.
Загальна частота серцево-судинних порушень 3 і 4 ступеня тяжкості була низькою як при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC), так і при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC).
З боку нервової системи
Мабтери в комбінації з хіміотерапією за такими схемами: R-CVP при неходжкінській лімфомі; R-CHOP при дифузній В-крупноклітинній неходжкінській лімфомі; R-FC при хронічному лімфолейкозі
У хворих (2%) з групи R-CHOP з серцево-судинними факторами ризику розвинулися тромбоемболічні порушення мозкового кровообігу в ході першого циклу терапії, на відміну від пацієнтів із групи CHOP, у яких порушення мозкового кровообігу розвинулися у період спостереження без лікування. Різниця між групами у частоті інших тромбоемболій була відсутня. Загальна частота неврологічних порушень 3 і 4 ступеня тяжкості була низькою як при першій лінії терапії хронічного лімфолейкозу (4% у групі R-FC), так і при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу (3% у групі R-FC).
Концентрація IgG
Підтримуюча терапія (неходжкінська лімфома) до 2 років Після індукційної терапії концентрація IgG була нижчою за межу норми (<7 г/л) у групі , отримувала препарат Мабтера, і групи, не отримувала препарат. У групі, яка не отримувала препарат Мабтера, медіана концентрації IgG послідовно збільшувалася і перевищила нижню межу норми, тоді як медіана концентрації IgG не змінилася у групі, яка отримувала препарат Мабтера. У 60% пацієнтів, які отримували препарат Мабтера протягом 2 років концентрація IgG залишалася нижчою за межу. У групі без терапії препаратом Мабтера через 2 роки концентрація IgG залишилася нижчою за межу у 36% пацієнтів.
Особливі категорії хворих
Монотерапія препаратом Мабтера (протягом 4 тижнів)
У пацієнтів похилого віку ( 65 років і старше) частота та ступінь тяжкості всіх небажаних реакцій та побічних ефектів 3 та 4 ступеня тяжкості не відрізняється від такої у молодших пацієнтів.
Комбінована терапія
У пацієнтів похилого віку (65 років і старше) при першій лінії терапії, а також при терапії рецидивуючого/хіміостійкого хронічного лімфолейкозу частота побічних реакцій 3 та 4 ступеня тяжкості з боку крові та лімфатичної системи була вищою порівняно з молодшими пацієнтами.
При високому пухлинному навантаженні (діаметр одиночних вогнищ більше 10 см) підвищена частота небажаних реакцій 3 і 4 ступеня тяжкості. При повторній терапії частота та ступінь тяжкості небажаних реакцій не відрізняється. від таких при проведенні початкової терапії. Досвід застосування препарату при ревматоїдному артриті
Нижче наведені побічні реакції, що зустрічалися при терапії препаратом Мабтера з частотою не менше 2% і, як мінімум, з 2% різницею в порівнянні з контрольною групою.
З боку імунної системи, загальні розлади та порушення в місці введення:дуже часто - інфузійні реакції* (часто - підвищення та зниження АТ, припливи, висипання, кропив'янка, свербіж, озноб, лихоманка, нудота, риніт, відчуття першіння в горлі, тахікардія, слабкість, біль у роті та глотці, периферичні набряки, еритема). - також нечасто спостерігалися наступні клінічно значущі інфузійні реакції: генералізований набряк, бронхоспазм, свистяче дихання, набряк гортані, ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїдна реакція.
Інфекційні та паразитарні захворювання: дуже часто - інфекції сечовивідних шляхів, інфекції верхніх дихальних шляхів; часто – бронхіт, синусит, гастроентерит, дерматофітія стоп. виразка слизової оболонки порожнини рота, біль у правому верхньому квадранті живота.
З боку нервової системи: дуже часто - головна біль; часто - мігрень, парестезії, запаморочення, ішіас.
Порушення психіки: часто - депресія, тривога. ="border: 0px;"> З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто - артралгія, кістково-м'язовий біль, остеоартрит, бурсит.
Зі сторони шкіри та підшкірних тканин: часто - алопеція.
Лабораторні та інструментальні дані: часто - гіперхолестеринемія.
>Повторна терапія. Профіль небажаних реакцій при повторному застосуванні не відрізняється від такого при проведенні початкової терапії. Профіль безпеки покращувався з кожним наступним курсом терапії та характеризувався зменшенням частоти інфузійних реакцій, інфекцій та загострень захворювання, які найбільш часто зустрічалися в перші 6 місяців терапії.
Інфузійні реакції. небажаною реакцією при застосуванні препарату Мабтера. У 35% пацієнтів спостерігалася щонайменше одна інфузійна реакція, при цьому серйозні інфузійні реакції спостерігалися менше ніж у 1% пацієнтів незалежно від дози. Найчастіше інфузійні реакції були 1 і 2 ступеня тяжкості. Частка інфузійних реакцій 3 ступеня тяжкості та інфузійних реакцій, що призводять до припинення терапії, зменшувалась з кожним наступним курсом лікування, і, починаючи з 3 курсу, такі реакції спостерігалися рідко. Не виявлено інфузійних реакцій 4 ступеня тяжкості або випадків смерті внаслідок їхнього розвитку.
23% пацієнтів після першого введення препарату Мабтера виникали наступні симптоми інфузійних реакцій: нудота, свербіж, лихоманка, кропив'янка/висип, озноб, тремтіння, чхання, ангіоневротичний набряк, подразнення глотки, кашель і бронхоспазм з або без підвищення або зниження АТ. Премедикація з допомогою внутрішньовенного введення кортикостероїдів значно знижує частоту і тяжкість подібних явищ.
Інфекції. частота інфекцій, які переважно були легким і помірним ступенем тяжкості (найчастіше - інфекції верхніх дихальних шляхів та інфекції сечовивідних шляхів), становила 97 на 100 пацієнто-років. Частота важких інфекцій, деякі з яких були фатальними, склала 4 на 100 пацієнтів. Серед клінічно значимих серйозних небажаних явищ також спостерігалася пневмонія (1.9%).
Злоякісні захворювання. Частота злоякісних захворювань після призначення препарату Мабтера не перевищує показники у популяції, що відповідає за віком та статтю, і становить 0.8 на 100 пацієнто-років.
З боку лабораторних показників. Гіпогаммаглобулінемія (зниження концентрації імуноглобулінів IgG та IgM нижче нижньої межі норми), не супроводжується збільшенням загальної частоти інфекцій чи частоти серйозних інфекцій. Під час проведення першого курсу терапії препаратом Мабтера, зокрема. через кілька місяців після завершення терапії, повідомлялося про випадки розвитку нейтропенії, переважно минущої та легкого або середнього ступеня тяжкості. При цьому частота важка нейтропенії (3 і 4 ступеня) склала 0.94% порівняно з 0.27% у групі, які не отримували препарат. Враховуючи те, що після проведення першого курсу терапії препаратом Мабтера частота тяжкої нейтропенії склала 1.06 на 100 пацієнто-років порівняно з 0.53 на 100 пацієнто-років за відсутності такої терапії, а після повторного застосування частота тяжкої нейтропенії склала 0.97 на 100 пацієнто-років порівняно з 0.88 на 100 пацієнто-років за відсутності такої терапії, тяжка нейтропенія може розглядатися як небажана реакція лише щодо першого курсу терапії препаратом Мабтера. Час маніфестації нейтропенії був різним. Нейтропенія не була пов'язана зі збільшенням частоти серйозних інфекцій, і в більшості випадків після епізодів нейтропенії пацієнти отримували повторні курси Мабтера.
Досвід застосування препарату при гранулематозі з поліангіїтом (гранулематозі Вегенера) та мікроскопічному поліангіїті
Далі наведені небажані явища, які спостерігалися при застосуванні препарату Мабтера з частотою ≥10% (дуже часто) порівняно з частотою небажаних реакцій при застосуванні циклофосфаміду (допускалася перехресна заміна препарату або заміна на іншу терапію на основі виваженого) клінічного рішення).
Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекції, включаючи найчастіше зустрічалися інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів, оперізувальний герпес - 61.6% (у групі порівняння - 46.9%).
З боку ШКТ: нудота - 18.2% (у групі порівняння - 20.4%), діарея - 17.2% (у групі порівняння - 12.2%).
З боку нервової системи: головний біль - 17.2% (у групі порівняння -19.4%).
З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: м'язові спазми - 17.2% (у групі порівняння - 15.3%), артралгія - 13.1% (у групі порівняння - 9.2%).
З боку крові та лімфатичної системи: анемія 16.2% (у групі порівняння - 20.4%), лейкопенія - 10.1% (у групі порівняння - 26.5%).
Загальні розлади та порушення в місці введення: набряки - 16.2% (у групі порівняння – 6.1%), слабкість – 13.1% (у групі порівняння – 21.4%).
З боку імунної системи: < /i>інфузійні реакції, включаючи найчастіше, синдром вивільнення цитокінів, почервоніння, подразнення горла, тремор - 12.1% (у групі порівняння - 11.2%).
Порушення психіки: безсоння - 14.1% (у групі порівняння - 12.2%).
Лабораторні та інструментальні дані: підвищення активності АЛТ - 13.1% (у групі порівняння - 15.3%).
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель - 13.1% (у групі порівняння - 11.2%), носова кровотеча 11.1% (у групі порівняння - 6.1%), диспное - 10.1% (у групі порівняння - 11.2%).
>З боку серцево-судинної системи: підвищення АТ - 12.1% (у групі порівняння - 5.1%).
З боку шкіри та підшкірних тканин: висип - 10.1% (у групі порівняння - 17.3%).
Інфузійні реакції. Всі інфузійні реакції, що спостерігалися в час інфузії препарату Мабтера або протягом 24 годин після неї, були 1 та 2 ступеня тяжкості. Найчастіше спостерігалися синдром вивільнення цитокінів, почервоніння, роздратування горла та тремор. Застосування препарату Мабтера в комбінації з внутрішньовенною глюкокортикостероїдами могло зменшити частоту і тяжкість описаних небажаних реакцій.
Інфекції . Загальна частота інфекцій при застосуванні препарату Мабтера склала 210 на 100 пацієнтів. Інфекції були переважно легким або середнім ступенем тяжкості і найчастіше включали інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів та оперізувальний герпес. Частота серйозних інфекцій при застосуванні препарату Мабтера становила 25 на 100 пацієнто-років. Серед серйозних інфекцій при застосуванні препарату Мабтера найчастіше повідомлялося про пневмонію (4%).
Злоякісні захворювання. Частота нових випадків злоякісних захворювань при застосуванні препарату Мабтера відповідає показникам у популяції і становить 2.05 на 100 пацієнто-років.
З боку лабораторних показників. Гіпогаммаглобулінемія (зниження концентрації імуноглобулінів нижче нижньої межі норми) IgA, IgG та IgM на 6 місяць терапії у групі препарату Мабтера склала 27%, 58% та 51%, відповідно, порівняно з 25%, 50% та 46% у групі порівняння. У пацієнтів з низькими концентраціями IgA, IgG та IgM не спостерігалося збільшення загальної частоти інфекцій або частоти серйозних інфекцій.
Нейтропенія 3 і 4 ступеня тяжкості спостерігалася у 24% пацієнтів у групі препарату Мабтера і у 23% пацієнтів у групі порівняння. У пацієнтів, отримували ритуксимаб, при цьому не спостерігалося збільшення частоти серйозних інфекцій, пов'язаних з нейтропенією. Вплив ритуксимабу на розвиток нейропенії при повторному застосування не досліджувалося. Постреєстраційне застосування препарату Мабтера при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі
З боку серцево-судинної системи: важкі серцево-судинні явища, асоційовані з інфузійними реакціями, такими як серцева недостатність та інфаркт міокарда, в основному у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі та/або одержують цитотоксичну хіміотерапію; дуже рідко – васкуліт, переважно шкірний (лейкоцитокластичний).
З боку органів дихання: дихальна недостатність та легеневі інфільтрати, обумовлені інфузійними реакціями; крім небажаних реакцій з боку легень, зумовлених інфузійними реакціями, спостерігалася інтерстиційна хвороба легень, у ряді випадків із летальним кінцем.
З боку кровоносної та лімфатичної системи: оборотна гостра тромбоцитопенія, асоційована з інфузійними реакціями.
З боку шкіри та її придатків: рідко - важкі бульозні реакції, включаючи токсичний епідермальний некроліз і синдром Стівенса-Джонсона, у ряді випадків з летальним кінцем.
З боку нервової системи: рідко - невропатія черепно-мозкових нервів у поєднанні з периферичною невропатією або без неї (виражене зниження гостроти зору, слуху, ураження інших органів чуття, парез лицьового нерва) у різні періоди терапії аж до декількох місяців після завершення курсу лікування препаратом Мабтера. У хворих, які отримували препарат Мабтера, спостерігалися випадки розвитку синдрому оборотної енцефалопатії з ураженням задніх відділів головного мозку (PRES)/синдрому оборотної лейкоенцефалопатії з ураженням задніх відділів головного мозку (PRLS).
Симптоматика включала порушення зору, головний біль, судоми та психічні порушення, що супроводжуються чи ні підвищенням артеріального тиску. Підтвердити діагноз PRES/PRLS можна за допомогою методів візуалізації мозку. В описаних випадках хворі мали фактори ризику розвитку PRES/PRLS, такі як основне захворювання, підвищений АТ, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
З боку організму в цілому та реакції в місці введення: рідко - сироваткова хвороба. Реактивація вірусного гепатиту В (у більшості випадків при комбінації препарату Мабтера та цитотоксичної хіміотерапії); а також інші тяжкі вірусні інфекції (первинна інфекція, реактивація вірусу або загострення), деякі з яких супроводжувалися летальним кінцем, викликані цитомегаловірусом, Varicella zoster, Herpes simplex, поліомавірусом JC (PML), вірусом гепатиту С.
При призначення препарату Мабтера за показаннями, не передбаченими інструкцією з медичного застосування, у пацієнтів із раніше діагностованою саркомою Капоші спостерігалося прогресування саркоми (більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними).
З боку травного тракту: (можливо з летальним результатом) при комбінації препарату Мабтера з хіміотерапією при неходжкінській лімфомі.
З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко - нейтропенія, що виникала через 4 тижні після останнього введення ритуксимабу; минуще підвищення концентрації IgM у пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема з подальшим поверненням до його вихідного значення через 4 місяці.
Постреєстраційне застосування препарату Мабтера при ревматоїдному артриті, гранулематозі з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) і мікроскопічному поліангіїті Нижче наведені побічні реакції, які спостерігалися у пацієнтів з ревматоїдним артритом при постмаркетинговому застосування препарату Мабтера, а також є очікуваними, або спостерігалися у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом (гранулематозом Вегенера) та мікроскопічним поліангіїтом.
Інфекції: PML, реактивація вірусу гепатиту В.
З боку організму в цілому, реакції в місці введення: реакції, що нагадують сироваткову хворобу; важкі інфузійні реакції, часом з фатальним результатом.
Со сторони шкіри та її придатків: дуже рідко - токсичний епідермальний некроліз і синдром Стівенса-Джонсона, у ряді випадків з фатальним результатом.
З боку системи крові та лімфатичної системи: рідко - нейтропенія (включаючи важкі випадки з пізньою маніфестацією та випадки тривалої нейтропенії), деякі з яких були асоційовані з інфекціями, що призводять до фатального результату.
З боку нервової системи: хворих, які отримували препарат Мабтера, спостерігалися випадки розвитку PRES/PRLS. Симптоматика включала порушення зору, головний біль, судоми та психічні порушення, що супроводжуються чи ні підвищенням АТ. Підтвердити діагноз PRES/PRLS можна за допомогою методів візуалізації мозку. В описаних випадках хворі мали фактори ризику розвитку PRES/PRLS, такі як підвищений АТ, імуносупресивна терапія та/або інша супутня терапія.
0 Умови та термін зберігання
Препарат слід зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8°С. Термін придатності – 2 роки 6 місяців. Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.
Особливі вказівки
У медичній документації хворого слід зазначати торгове найменування препарату (Мабтера). Заміна препарату на будь-який інший біологічний лікарський препарат вимагає узгодження з лікарем. Інформація, подана в даній інструкції, відноситься тільки до препарату Мабтера. Препарат Мабтера вводять під ретельним наглядом онколога, гематолога або ревматолога за наявності необхідних умов для проведення реанімаційних заходів.
Неходжкінська лімфома та хронічний лімфолейкоз
Інфузійні реакції. Розвиток інфузійних реакцій може бути обумовлено вивільненням цитокінів та/або інших медіаторів. Важкі інфузійні реакції важко від реакцій гіперчутливості чи синдрому вивільнення цитокінів. Є повідомлення про фатальні інфузійні реакції, описані у період післяреєстраційного застосування препарату. У більшості хворих в межах 0.5-2 год після початку першої інфузії препарату Мабтера з'являється лихоманка з ознобом або тремтінням. Тяжкі реакції включають симптоми з боку легень, зниження артеріального тиску, кропив'янку, ангіоневротичний набряк, нудоту, блювання, слабкість, головний біль, свербіж, подразнення язика або набряк глотки (судинний набряк), риніт, припливи, біль у вогнищах захворювання та, в деяких випадках, ознаки синдрому швидкого лізису пухлини. Інфузійні реакції зникають після переривання введення препарату Мабтера та медикаментозної терапії (в т.ч. внутрішньовенне введення 0.9% розчину натрію хлориду, дифенгідраміну та ацетамінофену, бронходилататорів, кортикостероїдів і т.д.). У більшості випадків після повного зникнення симптоматики інфузію можна відновити зі швидкістю, що становить 50% попередньої (наприклад, 50 мг/год замість 100 мг/год). У більшості хворих з інфузійними реакціями, які не загрожують життю, курс лікування ритуксимабом вдалося повністю завершити. Продовження терапії після повного зникнення симптомів рідко супроводжується повторним розвитком тяжких інфузійних реакцій.
У зв'язку з потенційною можливістю розвитку анафілактичних реакцій та інших реакцій гіперчутливості при внутрішньовенному введенні білкових препаратів необхідно мати засоби для їх купірування: адреналін, антигістамінні препарати та кортикостероїди.
Побічна дія з боку легень. Гіпоксія, легеневі інфільтрати та гостра дихальна недостатність. Деяким із цих явищ передували важкий бронхоспазм та задишка. Можливе наростання симптоматики згодом чи клінічне погіршення після початкового поліпшення. Хворих з легеневою симптоматикою або іншими тяжкими інфузійними реакціями слід ретельно спостерігати до повного дозволу симптомів. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися утворенням інтерстиціальних інфільтратів у легенях або набряком легень, часто проявляється у перші 1-2 год після початку першої інфузії. При розвитку тяжких реакцій з боку легень інфузію ритуксимабу слід негайно припинити та призначити інтенсивну симптоматичну терапію Оскільки початкове поліпшення клінічної симптоматики може змінитися погіршенням, хворих слід ретельно спостерігати дозволу легеневої симптоматики.
Синдром швидкого лізису пухлини. Мабтера опосередковує швидкий лізис доброякісних або злоякісні CD20-позитивні клітини. Синдром лізису пухлини можливий після першої інфузії препарату Мабтера у хворих з великою кількістю циркулюючих злоякісних. лімфоцитів. Синдром лізису пухлини включає: гіперурикемію, гіперкаліємію, гіпокальціємію, гіперфосфатемію, гостру ниркову недостатність, підвищення активності ЛДГ. Хворі з групи ризику (хворі з високим пухлинним навантаженням або з числом циркулюючих злоякісних клітин 25 000/мкл, наприклад, з хронічним лімфолейкозом або лімфомою з клітин мантійної зони) потребують ретельного лікарського спостереження та проведення регулярного лабораторного обстеження. При розвитку симптомів швидкого лізису пухлини проводять відповідну терапію. Після повного усунення симптомів в обмеженій кількості випадків терапію препаратом Мабтера продовжували у поєднанні з профілактикою синдрому швидкого лізису пухлини.
Хворим з великою кількістю циркулюючих злоякісних клітин (>25 000/мкл) або високою пухлинною навантаженням (наприклад, з хронічним лімфолейкозом або лімфомою з клітин мантійної зони), у яких ризик надзвичайно тяжких інфузійних реакцій може бути особливо високим, препарат Мабтера слід призначати з крайньою обережністю, під ретельним наглядом. Першу інфузію препарату таким пацієнтам слідує вводити з меншою швидкістю або розділити дозу препарату на 2 дні під час першого циклу терапії та у кожні наступні цикли, якщо число циркулюючих злоякісних клітин зберігається 25 000/мкл.
Побічна дія з боку серцево-судинної системи. У процесі інфузії потрібне ретельне спостереження за пацієнтами з серцево-судинними захворюваннями в анамнезі у зв'язку з можливістю розвитку стенокардії, аритмії (трепетання та фібриляція передсердь), серцевої недостатності чи інфаркту міокарда. Через можливість розвитку гіпотензії не менше ніж за 12 годин до інфузії препарату Мабтера слід відмінити антигіпертензивні лікарські засоби.
Контроль формених елементів крові. Хоча монотерапія препаратом Мабтера не має мієлосупресивної дії, необхідно з обережністю підходити до призначення препарату при нейтропенії менше 1500/мкл та/або тромбоцитопенії менше 75000/мкл, оскільки досвід його клінічного застосування у таких хворих обмежений. Препарат Мабтера застосовували у пацієнтів після аутологічної пересадки кісткового мозку та в інших груп ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, не викликаючи явищ мієлотоксичності. У ході лікування необхідно регулярно визначати розгорнутий аналіз периферичної крові, включаючи підрахунок кількості тромбоцитів відповідно до рутинної практики.
Інфекції.Препарат Мабтера слід призначати пацієнтам з тяжкою гострою інфекцією.
Гепатит В.При призначенні комбінації препарату Мабтера з хіміотерапією відзначали реактивацію вірусу гепатиту В або фульмінантний гепатит (в т.ч. з фатальним результатом). Сприятливі фактори включали як стадію основного захворювання, так і цитотоксичну хіміотерапію. Перед призначенням препарату Мабтера всім пацієнтам слід пройти скринінг на гепатит В. Мінімальний набір тестів повинен включати визначення HBsAg та НВсАb, відповідно до місцевих рекомендацій перелік тестів може бути доповнений. Препарат Мабтера не слід застосовувати у пацієнтів з активним гепатитом В. Пацієнтам із позитивними серологічними маркерами гепатиту В слід проконсультуватися з лікарем-гепатологом перед застосуванням препарату Мабтера; щодо таких пацієнтів необхідно проводити відповідний моніторинг та вживати заходів щодо профілактики реактивації вірусу гепатиту В відповідно з місцевими стандартами.
Прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія (PML). При застосуванні препарату Мабтера у пацієнтів з неходжкінської лімфомою та хронічним лімфолейкозом спостерігалися випадки PML. Більшість пацієнтів отримували препарат Мабтера у поєднанні з хіміотерапією або у поєднанні з трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин У разі виникнення неврологічних симптомів у таких хворих необхідно провести диференціальну діагностику для виключення PML та консультацію невролога.
Шкірні реакції. Зареєстровані випадки розвитку таких важких шкірних реакцій як токсичний епідермальний некроліз і синдром Стівенса-Джонсона, у ряді випадків з летальним кінцем. При виявленні даних реакцій препарат Мабтера слід відмінити.
Імунізація. Безпека та ефективність імунізації живими вірусними вакцинами, після лікування препаратом Мабтера не вивчалася. Вакцинація живими вірусними вакцини не рекомендується. Можлива вакцинація інактивованими вакцинами, проте частота відповіді може знижуватись. У пацієнтів з рецидивною неходжкінською лімфомою низькою ступеня злоякісності спостерігалося зниження частоти відповіді на введення правцевого анатоксину та KHL-неоантигена (KHL-гемоціанін молюска фісурелії) порівняно з пацієнтами, які не отримували Мабтер (16% проти 81% і 4% проти 76% відповідно; критерій оцінки - більш ніж 2-кратне підвищення титру антитіл). Проте середня величина титру антитіл до набору антигенів (Streptococcus pneumoniaе, грип А, паротит, краснуха, вітряна віспа) не змінювалася щонайменше протягом 6 місяців після терапії препаратом Мабтера (порівняно з титром антитіл до лікування).
Ревматоїдний артрит, гранулематоз з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) і мікроскопічний поліангііт
Відносно інших аутоімунних захворювань ефективність та безпека застосування препарату Мабтера не встановлені.
Інфузійні реакції. Розвиток інфузійних реакцій може бути зумовлений вивільненням цитокінів та/або інших медіаторів. Перед кожною інфузією Мабтера необхідно проводити премедикацію анальгетиком/антипіретиком та антигістамінним препаратом. Крім того, перед кожною інфузією препаратом Мабтера хворі з ревматоїдним артритом повинні отримувати премедикацію кортикостероїдів для зменшення частоти та тяжкості інфузійних реакцій.
У більшості випадків інфузійні реакції у хворих з ревматоїдним артритом були легким або середнім ступенем тяжкості. У ході постмаркетингового періоду було зареєстровано важкі інфузійні реакції з фатальним результатом. Необхідно ретельно спостерігати пацієнтів із раніше виявленими захворюваннями серцево-судинної. системи, а також тих, у кого раніше відзначалися побічні реакції з боку серця та легень. Найчастіше спостерігалися такі інфузійні реакції: головний біль, свербіж, відчуття першіння в горлі, припливи, висипання, кропив'янка, підвищення артеріального тиску та лихоманка. Інфузійні реакції частіше спостерігалися після першої інфузії будь-якого курсу лікування, ніж після другий інфузії. Наступні інфузії препарату Мабтера переносилися легше, ніж перші. Серйозні інфузійні реакції спостерігалися менш ніж у 1% хворих, найчастіше - у час першої інфузії першого циклу Інфузійні реакції зникають після уповільнення або переривання введення препарату Мабтера та медикаментозної терапії (антипіретичних, антигістамінних засобів та іноді кисню, внутрішньовенно введення 0.9% розчину натрію хлориду, бронходилататорів і при необхідності кортикостероїдів). При розвитку інфузійних реакцій, залежно від їх тяжкості та необхідного лікування, введення препарату Мабтера слід тимчасово призупинити або скасувати.
У більшості випадків після повного зникнення симптоматики інфузію можна відновити зі швидкістю, що становить 50% від попередньої (наприклад, 50 мг/год замість 100 мг/год). Інфузійні реакції, що спостерігалися при гранулематозі з поліангіїтом і мікроскопічному поліангіїті, відповідали вже описаним при ревматоїдному артриті. Нижча частота та тяжкість інфузійних реакцій при гранулематозі з поліангіїтом та мікроскопічному поліангіїті могла бути пов'язана із застосуванням високих доз кортикостероїдів.
У зв'язку з потенційною можливістю розвитку анафілактичних реакцій та інших реакцій гіперчутливості негайного типу при внутрішньовенному введенні білкових препаратів необхідно мати засоби для їх купірування: адреналін, антигістамінні та глюкокортикостероїди.
Побічна дія з боку серцево-судинної системи. Через можливість розвитку гіпотензії не менше ніж за 12 годин до інфузії препарату Мабтера слід відмінити антигіпертензивні лікарські засоби.
серцево-судинними захворюваннями в анамнезі у зв'язку з можливістю розвитку стенокардії або аритмії (тріпотіння та фібриляція передсердь), серцевої недостатності або інфаркту міокарда. У зв'язку з можливим збільшенням ризику інфекційних ускладнень препарат Мабтера не слідує призначати пацієнтам з гострою інфекцією або вираженим імунодефіцитом (гіпогаммаглобулінемія або низький рівень CD4, CD8). Слід бути обережними при призначенні препарату Мабтера у пацієнтів з хронічною інфекцією або за наявності умов, що призводять до розвитку серйозних інфекцій. У разі виникнення інфекційного ускладнення слід призначити відповідну терапію.
Гепатит В. Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом спостерігалися випадки реактивації вірусу гепатиту В (в т.ч. з фатальним результатом). Перед призначенням препарату Мабтера всім пацієнтам слід пройти скринінг на гепатит В. Мінімальний набір тестів повинен включати визначення HBsAg та НВсАb відповідно до місцевих рекомендацій Перелік тестів може бути доповнено. Препарат Мабтера не слід застосовувати у пацієнтів з активним гепатитом В. Пацієнтам із позитивними серологічними маркерами гепатиту слід проконсультуватися з лікарем-гепатологом перед застосуванням препарату Мабтера; щодо таких пацієнтів необхідно проводити відповідний моніторинг та вживати заходів щодо профілактики реактивації вірусу гепатиту В відповідно до місцевих стандартів.
Прогресуюча багатоосередкова лейкоенцефалопатія (PML) У період післяреєстраційного застосування препарату Мабтера пацієнтами з аутоімунними захворюваннями, у т.ч. з ревматоїдним артритом, спостерігалися фатальні випадки PML. Деякі пацієнти мали множинні фактори ризику PML: супутні захворювання, тривалий прийом імуносупресивної терапії або хіміотерапії. Випадки PML зареєстровані і у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, які не отримують препарат Мабтера. При виникненні неврологічних симптомів у таких хворих необхідно провести диференціальну діагностику для виключення PML та консультацію невролога.
Шкірні реакції. Зареєстровані випадки розвитку таких тяжких шкірних реакцій як токсичний епідермальний некроліз та синдром Стівенса-Джонсона, у ряді випадків з фатальним результатом. При виявленні даних реакцій препарат Мабтера слід відмінити.
Імунізація. вирусними вакцинами після лікування препаратом Мабтера не вивчалася. Вакцинація живими вирусними вакцинами не рекомендується. Можлива вакцинація інактивованими вакцинами, проте частота відповіді може знижуватися. Перед застосуванням препарату Мабтера у хворих на ревматоїдний артрит слід вивчити вакцинальний статус. пацієнта та діяти згідно з відповідними рекомендаціями. Вакцинацію слід завершити не менше ніж за 4 тижні до призначення ритуксимабу.
Через 6 місяців терапії препаратом Мабтера і метотрексатом спостерігалося зниження частоти відповіді на введення полісахаридної пневмококової вакцини. (43% проти 82%, як мінімум 2 серотипи антитіл до пневмококу), KHL-неоантигена (KHL-гемоціанін молюска фісурелії) (34% проти 80%) порівняно з монотерапією метотрексатом. Після терапії препаратом Мабтера та метотрексатом частота відповіді на введення правцевого анатоксину була подібною до такої після монотерапії метотрексатом (39% проти 42%).У разі необхідності вакцинація інактивованими вакцинами повинна бути завершена не менше ніж за 4 тижні до повторного курсу терапії. Кількість пацієнтів з ревматоїдним артритом і позитивним титром антитіл до Streptococcus pneumoniaе, грипу А, паротиту, краснусі, вітряній віспі та правцевому токсину до і через 1 рік після початку терапії препаратом Мабтера не змінювалося.
Антихимерні антитіла. Поява антихимерних антитіл у більшості пацієнтів з ревматоїдним артритом не супроводжувалося клінічними проявами або збільшенням ризику реакцій під час наступних інфузій, але рідко їх наявність може асоціюватися з тяжкими алергічними або інфузійними реакціями при повторних інфузіях під час наступних курсів та недостатнім ефектом щодо зниження пулу В-клітин при проведенні наступних курсів терапії.
Пацієнти з ревматоїдним артритом, які раніше не отримували метотрексат.Мабтера не рекомендована для лікування пацієнтів, які раніше не отримували метотрексат, т.к. сприятливе співвідношення користь/ризик для даної категорії хворих не підтверджено.
Використання в педіатрії
Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлено.
При застосуванні препарату Мабтера у дітей спостерігалася гіпогаммаглобулінемія, у ряді випадків у тяжкій формі, зажадала тривалої замісної терапії імуноглобулінами. Наслідки виснаження пулу В-клітин у дітей невідомі.
Утилізація
Утилізацію препарату Мабтера слід проводити відповідно до локальних вимог.
Вплив на здатність до водінню автотранспорту та керуванню механізмами
Чи впливає ритуксимаб на здатність до керування та роботу з машинами та механізмами - невідомо, хоча фармакологічна активність та описані небажані явища не дають підстав припускати такий вплив.
Застосування в літньому віці
При призначенні для лікування ревматоїдного артритупацієнтам старше 65 років корекції дози не потрібно.
Застосування у дитячому віці
Протипоказаний у дитячому та підлітковому віці до 18 років.
Умови відпустки з аптек
Препарат відпускається за рецептом.
