Мілеран. Інструкція із застосування

Клініко-фармакологічна група

Протипухлинний препарат. Алкілююча сполука.

Форма випуску, склад та упаковка

Таблетки, вкриті оболонкою білого кольору, круглі, двоопуклі, з гравіюванням "GX EF3" на одній стороні і "М" - на іншій .

В одній таблетці міститься:

активна речовина: бусульфан - 2 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, крохмаль прежелатинізований, магнію стеарат;

склад оболонки: опадрай білий OY-S-7322, гіпромелоза, титану діоксид, триацетин.

25 шт. - флакони темного скла (1) - картонні пачки.

Показання

- хронічний мієлолейкоз у хронічній фазі захворювання.

Бусульфан викликає тривалу ремісію при істинній поліцитемії, що особливо протікає з вираженим тромбоцитозом.

Бусульфан може бути в окремих випадках ефективний при есенціальній тромбоцитемії та мієлофіброзі.

Протипоказання

- Пацієнтам з раніше виявленою резистентністю до бусульфану;

- Пацієнтам з гіперчутливістю до будь-якого компонента даного препарату.

Дозування

Бусульфан зазвичай призначають курсами чи постійно. Дозу підбирають індивідуально для кожного пацієнта залежно від клінічного стану та гематологічних показників. Якщо пацієнту потрібна доза менше 2 мг на добу (менше однієї таблетки), препарат можна приймати не щодня, а з інтервалами в один або більше днів. Ділити таблетку на частини не можна.

Хронічний мієлолейкоз. Індукція ремісії у дорослих: лікування зазвичай починають відразу після встановлення діагнозу.

Доза становить 0.06 мг/кг/добу; максимальна початкова доза становить 4 мг на добу, її можна призначати в один прийом.

Індивідуальна реакція на бусульфан варіабельна; у деяких пацієнтів можлива висока чутливість клітин кісткового мозку до препарату. Під час індукції ремісії необхідно проводити контроль аналізів крові не рідше ніж один раз на тиждень.

Дозу слід збільшувати лише за відсутності належного ефекту через 3 тижні лікування. Лікування необхідно продовжувати доти, доки загальна кількість лейкоцитів не знизиться до 15-25 х 109/л (зазвичай протягом 12-20 тижнів). Потім лікування можна перервати; після цього ще протягом 2 тижнів може відбуватися подальше зниження числа лейкоцитів. Продовження лікування в індукційній дозі після цього моменту або після зниження кількості тромбоцитів менше 100 х 109/л супроводжується значним ризиком тривалої та, можливо, незворотної аплазії кісткового мозку.

Підтримуюча терапія у дорослих:

Тривала ремісія лейкозу може бути забезпечена без подальшої терапії бусульфаном; додаткові курси лікування зазвичай проводять при підвищенні числа лейкоцитів до 50 х 109/л або з появою симптомів захворювання.

Деякі фахівці вважають за краще проводити безперервну підтримуючу терапію. Постійне лікування є більш обґрунтованим за короткої тривалості ремісій.

Мета лікування – підтримати кількість лейкоцитів на рівні 10-15 х 109/л; кількість клітин крові слід контролювати не рідше одного разу на 4 тижні. Зазвичай підтримуюча доза становить 0.5-2 мг на добу, проте в індивідуальних випадках вона може бути значно нижчою.

ПРИМІТКА: бусульфан слід призначати у нижчих дозах, якщо він застосовується в комбінації з іншими цитотоксичними засобами.

Діти:

Хронічний мієлолейкоз у дітей трапляється рідко.

Бусульфан можна застосовувати для лікування лейкозу з Філадельфійська хромосомою (Ph'-позитивного). Ювенільний Ph'-негативний варіант на терапію бусульфаном відповідає погано.

Справжня поліцитемія:

Зазвичай доза становить 4-6 мг на добу; Лікування проводиться протягом 4-6 тижнів під ретельним контролем кількості клітин крові, особливо тромбоцитів.

При розвитку рецидивів може бути відновлена курсова терапія або альтернативою може проводитися підтримуюча терапія в дозі, що становить приблизно половину індукційної дози.

Якщо лікування поліцитемії переважно здійснюється шляхом венесекцій, то контролю кількості тромбоцитів можуть бути призначені короткі курси.

Мієлофіброз:

Зазвичай початкова доза становить 2-4 мг на добу бусульфану.

Необхідний ретельний контроль гематологічних показників з огляду на дуже високу чутливість клітин кісткового мозку при мієлофіброзі.

Есенційна тромбоцитемія:

Зазвичай доза становить 2-4 мг на добу.

Лікування слід припинити, якщо загальна кількість лейкоцитів знижується менше 5 х 109/л або тромбоцитів становить менше 500 х 109/л.

Передозування

Симптоми: проявом гострої дозолімітуючої токсичності бусульфану у людини є мієлосупресія. Якщо бусульфан застосовують у високій дозі у поєднанні з трансплантацією кісткового мозку, то дозолімітуючим фактором стає токсична дія на шлунково-кишковий тракт з ураженням слизових оболонок, нудотою, блюванням, діареєю та анорексією.

Основний прояв хронічного передозування препарату – пригнічення функції кісткового мозку та панцитопенія.

Лікування: антидот невідомий. Відомостей про можливу ефективність діалізу немає.

За наявності ознак токсичної дії на гемопоез проводять відповідну симптоматичну терапію.

Лікарська взаємодія

Поєднання бусульфану з іншими пульмонотоксичними цитостатичними препаратами може посилювати токсичну дію на тканину легень.

Призначення фенітоїну пацієнтам, які приймають високі дози бусульфану, можуть призвести до зниження ефекту останнього.

Одночасне застосування бусульфану та ітраконазолу може знижувати кліренс бусульфану.

Побічні дії

З боку кровотворної та лімфатичної системи: дозозалежне пригнічення кісткового мозку, що проявляється лейкопенією і особливо тромбоцитопенією, апластична анемія, зазвичай після тривалого застосування стандартних доз, а також при використанні доз бусульфану.

З боку нервової системи: судоми при використанні високих доз; дуже рідкісні: важка міастенія.

З боку органів зору: рідкісні: зміни кришталика та катаракту, які можуть бути двосторонніми; Витончення рогівки спостерігалося після трансплантації кісткового мозку, якій передувала терапія високими дозами бусульфану.

З боку серця: тампонада серця у пацієнтів з таласемією, які отримують високі дози бусульфану.

З боку органів дихання, органів грудної клітки та середостіння: рідкісні: інтерстиціальний фіброз легень. Дифузний інтерстиціальний фіброз легень із прогресуючою задишкою та стійким непродуктивним кашлем виникає рідко, зазвичай після тривалого лікування протягом кількох років. У разі виявлення токсичного ураження легень прогноз, навіть, незважаючи на відміну бусульфану, несприятливий - у цій ситуації користі від застосування кортикостероїдів мало. Інтерстиціальний фіброз легень зазвичай розвивається поступово, але може мати і гостру течію. Ця легенева патологія може ускладнюватись інфекціями. Описано також осифікацію та дистрофічну кальцифікацію легень. Не виключено, що наступна променева терапія може посилювати субклінічне ураження легень, спричинене бусульфаном. Інші цитотоксичні препарати можуть спричиняти адитивне токсичне ураження легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея та виразка слизової оболонки порожнини рота при використанні високих доз бусульфану. Ймовірно, симптоми можна полегшити шляхом застосування дрібних доз.

Гепатобіліарні порушення: гіпербілірубінемія, жовтяниця, оклюзія печінкових вен і центролобулярний синусоїдальний фіброз з гепатоцелюлярною атрофією та некрозом при використанні високих доз доз (комбінація бусульфану та тіогуаніну має сильну токсичну дію на печінку), центролобулярний синусоїдальний фіброз.

З боку шкіри та підшкірних тканин: алопеція при лікуванні високими дозами, гіперпігментація, алопеція при використанні звичайних доз, шкірні реакції, включаючи кропив'янку, багатоформну еритему, вузлувату еритему, пізню шкірну порфірію, висипання алопуринолового типу, а також надмірну сухість і ламкість шкіри з повним ангідрозом, сухість слизових оболонок порожнини рота і хейлоз, синдром Шегрена. Більш виражені променеві зміни шкіри у пацієнтів, які отримують променеву терапію незабаром після лікування високими дозами бусульфану.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: геморагічний цистит при лікуванні високими дозами в комбінації з циклофосфамідом.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: пригнічення функції яєчників та аменорея з симптомами менопаузи у пацієнток у пременопаузі при лікуванні високими дозами; тяжка та стійка недостатність яєчників, включаючи відсутність статевої зрілості після введення високих доз молодим дівчатам та дівчаткам, які не досягли підліткового віку. Стерильність, азооспермія та атрофія яєчок у чоловіків, які отримують бусульфан; пригнічення функції яєчників та аменорея із симптомами менопаузи у пацієнток у пременопаузі при лікуванні звичайними дозами. У дуже поодиноких випадках спостерігалося відновлення функції яєчників при продовженні лікування.

Порушення загального характеру: клінічний синдром (слабкість, сильна втома, анорексія, зниження маси тіла, нудота і блювання, гіперпігментація шкіри), що нагадує адреналову недостатність (хвороба Аддісона) , але без біохімічних ознак пригнічення надниркових залоз, гіперпігментації слизових оболонок та випадання волосся, поширена дисплазія епітелію (спостерігається в поодиноких випадках після тривалої терапії бусульфаном). Цей синдром іноді зникає після відміни бусульфану.

У пацієнтів, лікованих бусульфаном, виявлено численні гістологічні та цитологічні зміни, включаючи поширену дисплазію епітелію шийки матки, бронхів та епітелію іншої локалізації. У більшості випадків такі зміни виникають у результаті тривалої терапії, проте транзиторні аномалії епітелію описані і після короткочасного лікування високими дозами.

Особливі вказівки

Бусульфан є цитотоксичним засобом, який слід використовувати лише під контролем лікарів, які мають досвід застосування таких препаратів.

При інтактній зовнішній оболонці використання таблеток бусульфану не становить ризику. Таблетки не слід ділити на частини. При використанні таблеток бусульфану слід виконувати рекомендації щодо застосування цитотоксичних препаратів.

Бусульфан слід відмінити з появою ознак токсичної дії на тканину легень.

Як правило, бусульфан не застосовують у комбінації з радіотерапією або невдовзі після проведення курсу радіотерапії.

Бусульфан не є ефективним у стадії бластної трансформації.

Якщо пацієнти з можливим токсичним ураженням легень потребують проведення загальної анестезії, то концентрацію кисню, що вдихається, слід підтримувати на найнижчому безпечному рівні; у післяопераційному періоді необхідно ретельно контролювати та підтримувати функцію зовнішнього дихання.

У пацієнтів із хронічним мієлолейкозом нерідко спостерігаються гіперурикемія та/або гіперурикозурія, які слід усунути перед призначенням бусульфану. Під час лікування бусульфаном необхідна профілактика гіперурикемії та сечокислої нефропатії, включаючи споживання достатньої кількості рідини та застосування алопуринолу.

Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні бусульфану для лікування істинної поліцитемії та есенціальної тромбоцитемії, враховуючи канцерогенні властивості препарату. При зазначених захворюваннях не рекомендується застосовувати бусульфан у пацієнтів молодого віку або за відсутності симптомів. Якщо призначення бусульфану необхідне, то курси терапії мають бути якомога коротшими.

При лікуванні високими дозами бусульфану пацієнтам слід приймати протисудомні препарати з профілактичною метою; краще призначати препарати бензодіазепінового ряду, ніж фенітоїн.

При одночасному прийомі бусульфану та ітраконазолу слід ретельно контролювати стан пацієнта з метою своєчасного виявлення ознак інтоксикації бусульфаном.

Моніторування: під час лікування бусульфаном необхідно регулярно проводити контроль загального аналізу крові, щоб уникнути вираженої мієлосупресії та незворотної аплазії кісткового мозку.

Мутагенні та канцерогенні властивості: у пацієнтів, які приймали бусульфан, відзначалися різні хромосомні аберації.

За висновком ВООЗ, існує причинно-наслідковий зв'язок між впливом бусульфану та розвитком раку. У пацієнтів, які приймали бусульфан протягом тривалого часу, виявляли поширену епітеліальну дисплазію; деякі зміни були подібні до передракових. У кількох пацієнтів, які отримували бусульфан, описано випадки розвитку злоякісних пухлин.

Є дані, що свідчать про те, що бусульфан, як і інші алкілуючі засоби, має лейкозогенну дію. Хоча гострий лейкоз, ймовірно, є компонентом природного перебігу істинної поліцитемії, тривала терапія алкілуючим засобом може підвищити ризик його розвитку.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Немає даних про вплив бусульфану на здатність керувати машиною та працювати зі складним обладнанням. З огляду на фармакологічні властивості препарату такий вплив малоймовірний.

Вагітність та лактація

Тератогенні властивості: бусульфан чинив тератогенну дію в дослідженнях у тварин і має потенційні тератогенні властивості у людини. Описано кілька випадків уроджених вад, які необов'язково були пов'язані з бусульфаном; застосування препарату у третьому триместрі вагітності може супроводжуватись порушенням росту плода. Водночас відомо багато випадків народження здорових дітей після дії бусульфану in vivo навіть під час першого триместру вагітності.

Застосування препарату при вагітності можливе лише в тому випадку, коли передбачувана користь для матері перевершує потенційний ризик для плода. Жінкам, які приймають цей препарат, не рекомендується годувати дитину грудьми.

Фертильність: у жінок у пременопаузі часто спостерігається пригнічення функції яєчників та аменорея із симптомами менопаузи. В окремих випадках відзначалося відновлення функції яєчників при продовженні лікування.

Бусульфан порушує сперматогенез у експерименті у тварин; у чоловіків описані випадки стерильності, азооспермії та атрофії яєчок.

Застосування в дитячому віці

Лікування високими дозами бусульфану дівчаток у дитячому та підлітковому віці призводило до недостатності функції яєчників, включаючи відсутність пубертатного періоду.