Нексавар. Інструкція із застосування

Клініко-фармакологічна група

Протипухлинний препарат. Інгібітор тирозинкінази.

Форма випуску, склад та упаковка

Пігулки, вкриті плівковою оболонкою червоного кольору, круглі, двоопуклі, з одного боку таблетки видавлений логотип компанії, з іншого - цифра "200".

В одній таблетці міститься:

активна речовина: сорафенібу тозилат – 274 мг, що відповідає вмісту сорафенібу – 200 мг;

допоміжні речовини:целюлоза мікрокристалічна - 16 мг, кроскармелоза натрію - 36.4 мг, гіпромелоза 5 сР - 10.2 мг, магнію стеарат - 2.55 мг, натрію лаурилсульфат - 1.7 мг;

склад оболонки: гіпромелоза 15 сР - 6 мг, макрогол 3350 - 2 мг, титану діоксид - 1.73 мг, заліза оксид червоний - 0.27 мг.

28 шт. - блістери (4) - пачки картонні.

Показання

- метастатичний нирково-клітинний рак;

- печінково-клітинний рак;

місцево-поширений або метастатичний диференційований рак щитовидної залози, резистентний до радіоактивного йоду.

Протипоказання

- Вагітність;

- Період лактації (грудного вигодовування);

- дитячий вік (ефективність та безпека застосування не встановлені);

- Підвищена чутливість до сорафенібу або до будь-якого іншого компонента препарату.

З обережністю слід призначати препарат при шкірних захворюваннях, при артеріальній гіпертензії, при підвищеній кровоточивості або кровотечах в анамнезі, при нестабільній стенокардії, перенесеному інфаркті міокарда, одночасно з іринотеканом і доцетакселом.

Дозування

Рекомендована добова доза нексавару становить 800 мг (4 таб. по 200 мг). Добову дозу призначають у 2 прийоми (2 таб. 2 рази/добу), або в проміжках між їдою, або разом з їжею, що містить низьку або помірну кількість жиру. Таблетки проковтують, запиваючи склянкою води.

Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи його неприйнятної токсичної дії.

Розвиток можливих небажаних лікарських реакцій може вимагати тимчасового припинення та/або зменшення дози препарату Нексавар.

Зниження дози у хворих на метастатичний нирково-клітинний рак та печінково-клітинний рак

При необхідності доза препарату Нексавар може бути знижена до 400 мг 1 раз на добу або до 400 мг на добу.

Зниження дози у хворих на диференційований рак щитовидної залози

При необхідності зниження дози препарату Нексавар до 600 мг на добу препарат призначають 2 рази на добу (2 таб. та 1 таб. з інтервалом 12 год).

При необхідності доза препарату Нексавар може бути додатково знижена до 400 мг на добу (1 таб. 2 рази на добу) або до 200 мг на 1 раз на добу. Після зменшення небажаних реакцій, за винятком гематологічних, доза препарату Нексавар може бути збільшена.

Особливі групи пацієнтів

Безпека та ефективність застосування препарату Нексавар у дітей не встановлена.

Корекція дози в залежності від віку (старше 65 років), статі або маси тіла не потрібна.

У пацієнтів з порушенням функції печінки класів А та В за шкалою Чайлд-Пью корекція дози препарату не потрібна. Лікування препаратом Нексавар пацієнтів із порушенням функції печінки класу С за шкалою Чайлд-Пью не вивчено.

Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня (без гемодіалізу) не потрібне зниження дози препарату Нексавар. Застосування препарату Нексавар у пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, не вивчене.

У пацієнтів з ризиком порушення функції нирок необхідно моніторувати водно-електролітний баланс.

Передозування

У разі передозування можливе посилення небажаних явищ, особливо діареї та шкірних реакцій.

Лікування: проводять симптоматичну терапію. Антидот до сорафенібу не відомий.

Лікарська взаємодія

Індуктори CYP3A4: препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою), можуть збільшувати метаболізм сорафенібу і, таким чином, . Тривалий одночасний прийом сорафенібу разом із рифампіцином призводив до зменшення AUC сорафенібу в середньому на 37%.

Інгібітори CYP3A4: клінічна фармакокінетична взаємодія сорафенібу з інгібіторами цитохрому CYP3A4 є малоймовірною.

Субстрати CYP3A4: одночасний прийом сорафенібу та варфарину не призвів до зміни середніх значень протромбінового часу та MHO порівняно з плацебо. Однак рекомендується регулярне визначення MHO всім хворим, які отримують поєднану терапію варфарином та сорафенібом.

Субстрати специфічних ізоферментів з групи цитохрому Р450: одночасне призначення мідазоламу, декстрометорфану та омепразолу, що є субстратами ізоферментів CYP3A4, CYP2D6 і CYP2C19 відповідно до, і 4. Ці спостереження свідчать, що сорафеніб не інгібує і не індукує ізоферменти з групи цитохрому Р450. В результаті одночасного застосування сорафенібу та паклітакселу мало місце збільшення, а не зниження експозиції 6-ОН-паклітакселу, активного метаболіту паклітакселу, який утворюється за допомогою CYP2C8. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2C8.

Одночасне застосування сорафенібу та циклофосфаміду призводило до незначного зниження експозиції циклофосфаміду, проте при цьому не спостерігалося зниження системної експозиції 4-ОН-циклофосфаміду, що є активним метаболітом циклофосфаміду, який утворюється в основному за допомогою CYP2B6. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб in vivo може не бути інгібітором CYP2B6.

Комбінація з іншими протипухлинними препаратами: сорафеніб не має клінічно значущого впливу на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, оксаліплатину та циклофосфаміду.

Паклітаксел/карбоплатин: одночасне застосування паклітакселу (по 225 мг/м²) та карбоплатину (AUC=6) спільно з сорафенібом (≤ 400 мг 2 рази/добу), з 3-денними інтервалами в прийомі сорафенібу до і після призначення паклітакселу і карбоплатину, не впливало на фармакокінетику паклітакселу.

Одночасне застосування паклітакселу (по 225 мг/м² 1 раз на 3 тижні) та карбоплатину (AUC=6) з сорафенібом (по 400 мг 2 рази/добу без перерви у застосуванні сорафенібу) призводило до збільшення експозиції. сорафенібу на 35%, паклітакселу - на 29% і 6-ОН похідного паклітакселу - на 50%. Фармакокінетика карбоплатину залишалася незмінною.

Ці дані показують, що немає необхідності коригувати дозування при застосуванні паклітакселу та карбоплатину разом із сорафенібом з 3-денними інтервалами у прийомі сорафенібу. Залишається невідомим клінічне значення невеликого збільшення експозиції сорафенібу та паклітакселу при одночасному застосуванні з сорафенібом без перерви у його застосуванні.

Капецитабін: одночасне застосування капецитабіну (по 750-1050 мг/м² з 1 по 14 дні через кожний 21 день) та сорафенібу (по 200 або 400 мг 2 рази на добу без перерв у прийомі) не призводило до істотних змін в експозиції сорафенібу. Однак експозиція капецитабіну збільшувалася на 15-50%, а експозиція 5-фторурацилу (метаболіт капецитабіну) зростала на 0-52%. Залишається невідомим клінічне значення цього невеликого або помірного збільшення в експозиції капецитабіну та 5-фторурацилу при одночасному прийомі сорафенібу.

Доксорубіцин/іринотекан: одночасне призначення сорафенібу та доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21%. При одночасному призначенні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 надалі метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUCSN-38 на 67-120% та збільшення AUC іринотекану на 26-42%. Залишається невідомим клінічне значення даних спостережень.

Доцетаксел: одночасне застосування доцетакселу (по 75 або 100 мг/м² одноразово через кожен 21 день) і препарату Нексавар (200 мг або 400 мг 2 рази на добу з 2-го по 19-й день протягом 21-денного циклу) з 3-денними інтервалами до і після призначення доцетакселу супроводжується збільшенням AUC і C_max доцетакселу відповідно на 36-80% та 16-32%. При одночасному призначенні сорафенібу і доцетакселу слід бути обережними.

Неоміцин: одночасне застосування неоміцину, несистемного антибактеріального препарату, що застосовується для ерадикації шлунково-кишкової флори, впливає на ентерогепатичну циркуляцію сорафенібу, що призводить до зниження експозиції сорафенібу. У здорових добровольців, які отримували протягом 5 днів неоміцин, середня біодоступність сорафенібу знижувалася до 54%. Клінічна значимість цих даних невідома. Вплив інших антибіотиків не вивчався, але, ймовірно, залежатиме від здатності знижувати активність глюкуронідази.

Побічні дії

З боку системи кровотворення: лімфопенія, лейкопенія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.

<і>З боку серцево-судинної системи: кровотечі (включаючи кровотечі із ШКТ*, дихальних шляхів* та крововилив у головний мозок*), підвищення АТ, хронічна серцева недостатність*, ішемія міокарда та/або інфаркт міокарда*, припливи; нечасто – гіпертонічний криз*, подовження інтервалу QT*.

З боку дихальної системи: ринорея, дисфонія, ринорея, явища, подібні до інтерстиціальних захворювань легень* (включаючи пневмоніт, променевий пневмоніт, гострий респіраторний дистрес-синдром, інтерстиціальна пневмонія, пульмоніт, запалення).

З боку шкіри та шкірних придатків: сухість шкіри, висипання на шкірі, алопеція, долонно-підошовна еритродизестезія, еритема, свербіж шкіри, кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри, ексфоліативний дерматит, акне, лущення, екзема, багатоформна еритема, зворотний променевий дерматит, синдром Стівенса-Джонсона, лейкоцитокластичний васкуліт, токсичний епідермальний некроліз.

<і>З боку травної системи: діарея, нудота, блювання, запор, анорексія, стоматит, сухість слизової оболонки ротової порожнини, глосодинію, диспепсія, дисфагія, гастроезофагеальний рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободіння ЖКТ включаючи жовтяницю), холецистит, холангіт, лікарський гепатит *.

З боку нервової системи: периферична сенсорна невропатія, дисгевзія, синдром задньої оборотної енцефалопатії*.

Психічні порушення:депресія.

З боку органу слуху: дзвін у вухах.

З боку кістково-м'язової системи: артралгія, міалгія, м'язові спазми, рабдоміоліз, некроз щелепи.

<і>З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, протеїнурія, нефротичний синдром.

З боку репродуктивної функції: еректильна дисфункція, гінекомастія.

З боку ендокринної системи: гіпотиреоз, гіпертиреоз.

З боку імунної системи: анафілактичні реакції, реакції підвищеної чутливості (включаючи шкірні реакції та кропив'янку), ангіоневротичний набряк.

Лабораторні показники: гіпофосфатемія, збільшення активності ліпази та амілази, транзиторне підвищення активності трансаміназ (АЛТ, АСТ), гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, дегідратація, гіпонатріємія, транзиторне підвищення активності ЛФ, протромбіну.

Інші: підвищена стомлюваність, больовий синдром різної локалізації (у т.ч. біль у ротовій порожнині, біль у животі, біль у ділянці пухлини, головний біль), зниження маси тіла, інфекції, підвищення температури тіла, астенія, грипоподібний синдром, запалення слизових оболонок.

* - несприятливі реакції можуть мати загрозливі для життя наслідки або летальний кінець. Такі явища відбувалися або нечасто, або рідше, ніж нечасто.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози помітно частіше спостерігалися долонно-підошовна еритродизестезія, діарея, алопеція, зниження маси тіла, підвищення температури тіла, гіпокальціємія, кератоакантома/плоскоклітинний рак шкіри, ніж у пацієнтів з нирково-кліченою раком.

Особливі вказівки

Лікування препаратом Нексавар слід проводити під наглядом фахівця, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Під час терапії препаратом Нексавар необхідно періодично контролювати показники периферичної крові (включаючи лейкоцитарну формулу та тромбоцити).

Найчастішими небажаними реакціями при прийомі препаратом Нексавар були шкірні реакції в області кінцівок (долонно-підошовна еритродизестезія) та висипання. У більшості випадків вони були 1-го та 2-го ступеня тяжкості і виявлялися, головним чином, протягом перших 6 тижнів лікування препаратом Нексавар. Для лікування шкірних токсичних реакцій можна застосовувати місцеві препарати із симптоматичною дією. При необхідності тимчасово припиняють лікування та/або змінюють дози препарату Нексавар або, у тяжких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію препаратом Нексавар відміняють.

У пацієнтів, які отримували лікування Нексаваром, було зареєстровано підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай мала легкий або помірний характер, спостерігалася на початку лікування та піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування препаратом Нексавар слід регулярно контролювати артеріальний тиск і за необхідності коригувати його підвищення антигіпертензивною терапією. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або з появою гіпертонічних кризів, незважаючи на проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування препаратом Нексавар.

Нексавар може спричинити збільшення ризику кровотеч. Тяжкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якої кровотечі, яка потребує медичного втручання, рекомендується розглянути питання щодо припинення лікування препаратом Нексавар.

З огляду на потенційний ризик кровотечі у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози перед призначенням препарату Нексавар слід провести місцеве лікування пухлинних інфільтратів трахеї, бронхів та стравоходу.

При сумісному призначенні варфарину та препарату Нексавар у деяких пацієнтів спостерігалися рідкісні епізоди кровоточивості або підвищення MHO. При сумісному призначенні варфарину та препарату Нексавар необхідне регулярне визначення протромбінового часу, MHO, клінічних ознак кровоточивості.

У разі проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії препаратом Нексавар з обережних позицій. Клінічні спостереження щодо відновлення прийому препарату Нексавар після хірургічних втручань дуже нечисленні. Тому рішення про відновлення терапії препаратом Нексавар після хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

У разі виникнення ішемії та/або інфаркту міокарда слід тимчасово або постійно припинити терапію препаратом Нексавар.

Встановлено, що застосування Нексавару призводить до подовження інтервалу QT/QT_c, що може підвищити ризик розвитку шлуночкових аритмій. Слід застосовувати препарат Нексавар з обережністю у наступних пацієнтів із поточним подовженням інтервалу QT_c або з ризиком розвитку такого стану: з вродженим синдромом подовженого інтервалу QT; одержують терапію антрациклінами у високій загальній дозі; які приймають певні антиаритмічні засоби або інші лікарські препарати, що ведуть до подовження інтервалу QT; а також у пацієнтів з електролітними порушеннями, включаючи гіпокаліємію, гіпокальціємію або гіпомагніємію. При застосуванні препарату Нексавар у таких пацієнтів слід проводити періодичний контроль ЕКГ та вимірювати концентрацію електролітів (магній, калій, кальцій).

Проведення ШКТ зустрічається нечасто і описане менш ніж у 1% хворих, які отримували Нексавар. У деяких випадках ці події були пов'язані з пухлинами в черевній порожнині. У разі прободіння ШКТ лікування препаратом Нексавар слід відмінити.

Немає жодних даних про лікування препаратом Нексавар пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С класифікації Чайлд-П'ю). Оскільки сорафеніб виводиться переважно печінкою, у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки можливе посилення дії препарату.

При застосуванні препарату Нексавар у пацієнтів із диференційованим раком щитовидної залози рекомендується контролювати концентрацію кальцію у крові. У клінічних дослідженнях у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози, що особливо мають гіпопаратиреоз в анамнезі, відзначалися більш часті та тяжкі прояви гіпокальціємії, ніж у пацієнтів з нирково-клітинним та печінково-клітинним раком.

У частини хворих на диференційований рак щитовидної залози, які отримували лікування препаратом Нексавар у клінічних дослідженнях, концентрація ТТГ перевищила 0.5 мед/л. У разі застосування препарату Нексавар у таких пацієнтів слід контролювати концентрацію ТТГ.

З обережністю призначають Нексавар разом із препаратами, які метаболізуються/виводяться переважно за участю UGT1A1 (наприклад, іринотекан).

У двох рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях при порівнянні безпеки та ефективності застосування в якості першої лінії двокомпонентної хіміотерапії на основі препаратів платини (карбоплатин/паклітаксел та окремо гемцитабін/цисплатин) у комбінації з сорафенібом або без нього у пацієнтів з
пізньою стадією недрібноклітинного раку легень (НМРЛ) не вдалося отримати дані щодо покращення загальної виживаності.
Дані безпеки в цілому відповідали раніше описаним результатам. Однак в обох дослідженнях у групі пацієнтів з плоскоклітинним раком легені, які отримували двокомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини в комбінації з сорафенібом, була відзначена більш висока смертність у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували тільки двокомпонентну хіміотерапію на основі препаратів платини (паклітакселкарб 1.81, 95%, довірчий інтервал 1.19-2.74; гемцитабін/цисплатин: ставлення ризиків 1.22, 95%, довірчий інтервал 0.82-1.80) Визначальною причиною цього явища виявлено був.

При порушеннях функції нирок

При легких або помірних порушеннях функції нирок (КК 30 мл/хв) корекція дози сорафенібу не потрібна.

Даних щодо застосування сорафенібу у хворих з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (КК 30 мл/хв) і у хворих, які перебувають на гемодіалізі, немає.

При порушеннях функції печінки

У хворих із порушенням функції печінки класів А та В за класифікацією Чайлд-П'ю корекції дози препарату не потрібно.

Використання сорафенібу у хворих на гепатит і порушення функції печінки класу С за класифікацією Чайлд-П'ю не вивчалося.

Вагітність та лактація

Дослідження щодо застосування сорафенібу у вагітних жінок не проводились.

Слід уникати настання вагітності під час лікування сорафенібом. Протягом 2 тижнів після терапії сорафенібом необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про потенційну небезпеку сорафенібу для плода, яка включає тератогенність, проблеми з виживанням плода та ембріотоксичність.

Невідомо, чи виділяється сорафеніб із грудним молоком. Оскільки багато лікарських засобів виділяються з грудним молоком та вплив сорафенібу на дітей раннього віку не вивчено, жінкам слід відмовитися від грудного вигодовування в період лікування сорафенібом.

У експериментальних дослідженнях на тваринах показано репродуктивну токсичність сорафенібу, що включає здатність даної речовини викликати вади розвитку. В експериментах на щурах показано, що сорафеніб та його метаболіти проникають через плацентарний бар'єр. Передбачається, що сорафеніб пригнічує ангіогенез у плода. У тварин відзначається виділення з молоком сорафенібу та/або його метаболітів.