Сандостатин Лар (Sandostatin Lar). Інструкція із застосування

Розчинник: кармелоза натрію (карбоксиметилцелюлоза натрію) - 12.5 мг, манітол - 15 мг, вода д/і - до 2.5 мл.

Флакони скляні місткістю 5 мл, закупорені сірими гумовими пробками з темно-синіми кришками (1) у комплекті з розчинником (шприци 2.5 мл 1 шт.) та стерильними голками (2 шт.) - пачки картонні.

Мікросфери для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення у вигляді порошку білого або майже білого кольору.

Допоміжні речовини: молочної та гліколевої кислот сополімер - 377.6 мг, манітол - 81.9 мг.

Розчинник: кармелоза натрію (карбоксиметилцелюлоза натрію) - 12.5 мг, манітол - 15 мг, вода д/і - до 2.5 мл.

Флакони скляні місткістю 5 мл, закупорені сірими гумовими пробками з помаранчевими кришками (1) у комплекті з розчинником (шприци 2.5 мл 1 шт.) та стерильними голками (2 шт.) - пачки картонні.

Мікросфери для приготування суспензії для внутрішньом'язового введення у вигляді порошку білого або майже білого кольору.

Допоміжні речовини: молочної та гліколевої кислот сополімер - 566.4 мг, манітол - 122.9 мг.

Розчинник: кармелоза натрію (карбоксиметилцелюлоза натрію) - 12.5 мг, манітол - 15 мг, вода д/і - до 2.5 мл.

Флакони скляні місткістю 5 мл, закупорені сірими гумовими пробками з темно-червоними кришками (1) у комплекті з розчинником (шприци 2.5 мл 1 шт.) та стерильними голками (2 шт.) - пачки картонні.

Фармакологічна дія

Сандостатин ЛАР - синтетичний октапептид, що є похідним природного гормону соматостатину і має подібні з ним фармакологічні ефекти, але значно більшою тривалістю дії. Октреотид депо-форма пригнічує патологічно підвищену секрецію гормону росту (ГР), а також вивільнення ГР, що викликається аргініном, фізичним навантаженням та інсуліновою гіпоглікемією. Препарат пригнічує також секрецію пептидів гастро-ентеро-панкреатичної системи (наприклад, викликану прийомом їжі секрецію інсуліну, глюкагону, гастрину) та серотоніну. Також октреотид депо-форма пригнічує секрецію інсуліну та глюкагону, що стимулюється аргініном; секрецію тиреотропіну, що викликається тиреоліберином.

На відміну від соматостатину, октреотид пригнічує секрецію ГР більшою мірою, ніж секрецію інсуліну, та його введення не супроводжується ефектом рикошету у вигляді гіперсекреції гормонів (наприклад, ГР у хворих на акромегалію).

У хворих акромегалією застосування октреотид депо-форми забезпечує підтримання стабільних терапевтичних концентрацій октреотиду в сироватці при введенні препарату 1 раз на 4 тижні. Введення октреотиду депо-форми забезпечує у переважній більшості випадків стійке зниження рівня ГР у сироватці та нормалізацію концентрації у сироватці інсуліноподібного фактора росту-1 (ІФР-1).

У більшості хворих на акромегалію октреотид депо-форма суттєво зменшує вираженість таких симптомів, як головний біль, підвищене потовиділення, парестезії, відчуття втоми, болі в кістках та суглобах, карпальний тунельний синдром. В окремих клінічних випадках лікування октреотидом депо-формою хворих з аденомами гіпофіза, що секретують ГР, призводило до зменшення розмірів пухлини.

При секретуючих ендокринних пухлинах ШКТ і підшлункової залози застосування октреотиду депо-форми забезпечує постійний контроль основних симптомів цих захворювань.

Октреотид депо-форма в дозі 30 мг кожні 4 тижні уповільнює ріст пухлини у пацієнтів з секретуючими та несекретуючими поширеними (метастатичними) нейроендокринними пухлинами худої, здухвинної, сліпої,
висхідної ободової, поперечної ободової кишки та червоподібного відростка, або метастазами нейроендокринних пухлин без первинно виявленого вогнища. Препарат достовірно збільшував час до прогресування у цієї категорії хворих: медіана часу до прогресування становила 14.3 міс проти 6 міс групи плацебо. Через 6 місяців лікування стабілізація спостерігалася у 66% пацієнтів у групі октреотид депо-форма та 37% пацієнтів у групі плацебо. Препарат був ефективний у збільшенні часу до прогресування як для секретуючих, так і для несекретуючих нейроендокринних пухлин.

При карциноїдних пухлинах застосування октреотиду може призводити до зменшення вираженості симптомів захворювання, в першу чергу таких, як припливи і діарея. У багатьох випадках клінічне поліпшення супроводжується зниженням концентрації серотоніну в плазмі та екскреції 5-гідроксиіндолоцтової кислоти з сечею.

При пухлинах, що характеризуються гіперпродукцією вазоактивного інтестинального пептиду (ВІПоми), застосування октреотиду призводить у більшості хворих до зменшення важкої секреторної діареї, яка характерна для даного стану, що, у свою чергу, призводить до поліпшення якості життя хворого. . Одночасно відбувається зменшення супутніх порушень електролітного балансу, наприклад, гіпокаліємії, що дозволяє скасувати ентеральне та парентеральне введення рідини та електролітів. За даними комп'ютерної томографії, у деяких хворих відбувається уповільнення або зупинка прогресування пухлини і навіть зменшення її розмірів, особливо метастатичних вогнищ у печінці. Клінічне покращення зазвичай супроводжується зменшенням (аж до нормальних значень) концентрації вазоактивного інтестинального пептиду (ВІП) у плазмі.

При глюкагономах застосування октреотиду в більшості випадків призводить до істотного зменшення некролітичної мігруючої еритеми, яка характерна для даного стану. Октреотид не впливає на вираженість цукрового діабету, що часто спостерігається при глюкагономах, і його застосування зазвичай не призводить до зниження потреби в інсуліні або пероральних гіпоглікемічних препаратів. У хворих, які страждають на діарею, октреотид викликає її зменшення, що супроводжується підвищенням маси тіла. При застосуванні октреотиду часто спостерігається швидке зниження концентрації глюкагону у плазмі, проте при тривалому лікуванні цей ефект не зберігається. У той самий час поліпшення клінічної симптоматики зберігається тривалий час.

При гастриномах/синдромі Золлінгера-Еллісона при застосуванні октреотиду в якості монотерапії або в комбінації з блокаторами гістамінових H-2-рецепторів та інгібіторами протонного насоса можливе зниження утворення соляної кислоти у шлунку та розвиток клінічного поліпшення, включаючи зменшення проявів діареї. Можливе також зменшення виразності та інших симптомів, ймовірно пов'язаних із синтезом пептидів пухлиною, у т.ч. припливів. У деяких пацієнтів спостерігається зниження концентрації гастрину у плазмі.

У хворих з інсуліномами октреотид зменшує рівень імунореактивного інсуліну в крові.

У хворих з операбельними пухлинами октреотид може забезпечити відновлення та підтримання нормоглікемії у передопераційному періоді. У хворих з неоперабельними доброякісними та злоякісними пухлинами контроль глікемії може покращуватись і без одночасного стійкого зниження рівня інсуліну в крові.

У хворих з пухлинами, що рідко зустрічаються, гіперпродукують рилізинг-фактор гормону росту (соматолібериномами), октреотид зменшує вираженість симптомів акромегалії. Це, мабуть, пов'язане з придушенням секреції рилізинг-фактору гормону росту та самого гормону росту. Надалі можливе зменшення розміру гіпофізу, який на початок лікування було збільшено.

Фармакокінетика

Після внутрішньом'язового введення октреотиду депо-форми концентрація октреотиду в сироватці досягає короткочасного початкового піку протягом 1 години і після цього прогресивно знижується протягом 24 годин, поки не досягне невизначених значень. Після початкового піку, що спостерігається в 1-й день, концентрація октреотиду в наступні 7 днів у більшості хворих залишається в межах субтерапевтичних значень. Після цього концентрації октреотиду знову зростають, досягають плато приблизно на 14-й день і залишаються відносно постійними протягом наступних 3-4 тижнів. Значення піку концентрації першого дня нижче, ніж рівні, що відзначаються у фазу " плато " . У 1-й день вивільняється трохи більше 0.5% від кількості активного речовини. Приблизно після 42 днів концентрації октреотиду повільно знижуються, що відбувається одночасно з кінцевим етапом деградації полімерного матриксу лікарської форми.

Після введення хворим на акромегалію октреотиду депо-форми в разових дозах 10 мг, 20 мг і 30 мг концентрації октреотиду у фазі "плато" склали 358 нг/л, 926 нг/л і 1710 нг/л відповідно. Css октреотиду в сироватці, досягнуті після проведення 3 ін'єкцій Сандостатину ЛАР у дозах 20 мг і 30 мг з 4-тижневими інтервалами, були приблизно в 1.6-1.8 рази вище і склали 1557 нг/л та 2384 нг/л відповідно.

У хворих з карциноїдними пухлинами, яким були проведені багаторазові ін'єкції октреотиду депо-форми в дозах 10 мг, 20 мг та 30 мг з 4-тижневими інтервалами, середні значення Css октреотиду в сироватці зростали лінійно в міру збільшення дози і склали 1231 (894) нг/л, 2620 (2270) нг/л і 3928 (3010) нг/л відповідно.

При застосуванні октреотиду депо-форми протягом 28 місяців (1 ін'єкція/міс) не було виявлено кумуляції октреотиду понад ту, яку можна очікувати внаслідок часткового перекриття фармакокінетичних кривих.

Фармакокінетичний профіль октреотиду після ін'єкції октреотиду депо-форми відображає профіль його вивільнення з полімерного матриксу та його біодеградацію. Після потрапляння в системний кровотік розподіл октреотиду відбувається відповідно до його фармакокінетичних властивостей, які описані для лікарської форми для підшкірного введення. Vd октреотиду при рівноважному стані становить 0.27 л/кг. Загальний плазмовий кліренс становить 160 мл/хв. Зв'язування із білками плазми становить 65%. Із форменими елементами крові октреотид не зв'язується.

Показання

Лікування акромегалії у таких випадках:

- коли адекватний контроль проявів захворювання здійснюється за рахунок підшкірного введення Сандостатину;

— за відсутності достатнього ефекту або при повній неефективності хірургічного лікування чи променевої терапії, а також після променевої терапії як короткострокове лікування доти, доки повністю не розвинеться її ефект.

Лікування хворих з симптомами ендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози, коли п/к введення Сандостатину забезпечує адекватний контроль проявів захворювання:

- карциноїдні пухлини з проявами карциноїдного синдрому;

- Віпоми;

- Глюкагономи;

- Гастриноми/синдром Золлінгера-Еллісона;

— інсуліноми – для контролю гіпоглікемії у передопераційному періоді, а також для підтримуючої терапії;

- соматолібериноми (пухлини, що характеризуються гіперпродукцією рилізинг-фактору гормону росту).

Лікування хворих з секретуючими та несекретуючими поширеними (метастатичними) нейроендокринними пухлинами худої, клубової, сліпої, висхідної ободової, поперечної ободової кишки, червоподібного відростка або
метастазами нейроендокринних пухлин без первинного виявленого вогнища.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до компонентів препарату.

З обережністю слід застосовувати препарат при холелітіазі, цукровому діабеті, вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Дозування

Сандостатин ЛАР слід вводити тільки глибоко внутрішньом'язово, в сідничний м'яз. При повторних ін'єкціях ліву та праву сторони слід чергувати.

Акромегалія

Для хворих, у яких п/к введення препарату Сандостатин забезпечує адекватний контроль проявів захворювання, рекомендована початкова доза препарату Сандостатин ЛАР становить по 20 мг кожні 4 тижні протягом 3 місяців. Починати лікування препаратом Сандостатин ЛАР можна наступного дня після останнього підшкірного введення Сандостатину. Надалі дозу коригують з урахуванням концентрації у сироватці ГР та ІФР 1, а також клінічних симптомів. Якщо після 3 місяців лікування не вдалося досягти адекватного клінічного та біохімічного ефекту (зокрема, якщо концентрація ГР залишається вищою за 2.5 мкг/л), дозу можна збільшити до 30 мг, що вводяться кожні 4 тижні.

Якщо після 3 місяців лікування не вдалося досягти адекватного клінічного та біохімічного ефекту (підвищені рівні ГР та ІРФ-1), дозу можна збільшити до 40 мг кожні 4 тижні.

У тих випадках, коли після 3 місяців лікування препаратом Сандостатин ЛАР у дозі 20 мг відзначається стійке зменшення сироваткової концентрації ГР нижче 1 мкг/л, нормалізація концентрації ІФР 1 та зникнення оборотних симптомів акромегалії, можна зменшити дозу препарату Сандостатин ЛАР до 10 мг кожні 4 . Тим не менш, у цих хворих, які отримують відносно невелику дозу препарату Сандостатин ЛАР, слід ретельно контролювати сироваткові концентрації ГР та ІФР 1, а також симптоми захворювання.

У пацієнтів, які отримують стабільну дозу препарату Сандостатин ЛАР, визначення концентрацій ГР та ІФР 1 слід проводити кожні 6 місяців.

Для пацієнтів, у яких хірургічне лікування та променева терапія недостатньо ефективні або взагалі неефективні, а також для хворих, які потребують короткострокового лікування після курсу променевої терапії до моменту розвитку її повного ефекту, рекомендується провести короткий пробний курс лікування ін'єкціями Сандостатину з метою оцінки його ефективності та загальної переносимості, і тільки після цього перейти на застосування препарату Сандостатин ЛАР за наведеною вище схемою.

Ендокринні пухлини ШКТ та підшлункової залози

Для хворих, у яких п/к введення препарату Сандостатин забезпечує адекватний контроль проявів захворювання, рекомендована початкова доза препарату Сандостатин ЛАР становить 20 мг кожні 4 тижні. Введення препарату Сандостатин слід продовжувати ще протягом 2 тижнів після першого введення препарату Сандостатин ЛАР.

Для хворих, які не отримували раніше лікування Сандостатином, рекомендується починати лікування саме з п/к введення Сандостатину в дозі 0.1 мг 3 рази на добу протягом короткого періоду (приблизно 2 тижні) з метою оцінки його ефективності та загальної переносимості. Тільки після цього призначають Сандостатин ЛАР за наведеною вище схемою.

У разі, коли терапія препаратом Сандостатин ЛАР протягом 3 місяців забезпечує адекватний контроль клінічних проявів та біологічних маркерів захворювання, можна знизити дозу препарату Сандостатин ЛАР до 10 мг кожні 4 тижні.

У тих випадках, коли після 3 місяців лікування Сандостатином ЛАР вдалося досягти лише часткового контролю симптомів, дозу препарату можна збільшити до 30 мг кожні 4 тижні.

На фоні лікування препаратом Сандостатин ЛАР в окремі дні можливе посилення клінічних проявів, характерних для ендокринних пухлин шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози. Це може відбуватися головним чином у перші 2 місяці лікування, поки не досягнуто терапевтичних концентрацій октреотиду в плазмі. У цих випадках рекомендується додаткове підшкірне введення Сандостатину в дозі, яка застосовувалась до початку лікування препаратом Сандостатин ЛАР.

Секретуючі та несекретуючі поширені (метастатичні) нейроендокринні пухлини худої, здухвинної, сліпої, висхідної ободової, поперечної ободової кишки та червоподібного відростка, або метастази нейроендокринних>

Рекомендована доза препарату Сандостатин ЛАР становить 30 мг кожні 4 тижні. Терапію препаратом Сандостатин ЛАР слід продовжувати до ознак прогресування пухлини.

Порушення функції нирок не впливають на AUC октреотиду. При застосуванні Сандостатину ЛАР у пацієнтів з порушенням функції нирок корекції його дози не потрібно.

Порушення функції печінки. Результати дослідження, в якому застосовували п/к та внутрішньовенне введення Сандостатину, показали, що уповільнення виведення препарату може мати місце у хворих з цирозом печінки, проте у хворих із жировим гепатозом цього не відзначено. Завдяки широкому терапевтичному діапазону октреотиду немає необхідності коригувати режим дозування препарату Сандостатин ЛАР у хворих з цирозом печінки.

Результати дослідження, в якому Сандостатин вводили п/к хворим у віці 65 років і старше, показали, що немає необхідності змінювати режим дозування препарату у пацієнтів похилого віку. Аналогічно, цій категорії хворих не потрібно коригувати дозу препарату Сандостатин ЛАР.

Правила приготування суспензії для ін'єкцій та введення препарату

Слід суворо дотримуватися наведених нижче рекомендацій. Вводити лише гомогенну суспензію. Суспензія Сандостатин ЛАР готується безпосередньо перед введенням. Сандостатин ЛАР повинен готувати та вводити лише спеціально навчений медичний персонал.

Витримати флакон із порошком Сандостатину ЛАР та шприц із розчинником при кімнатній температурі. Зняти кришечку з флакона, що містить Сандостатін ЛАР. Легко постукуючи флаконом, слід домогтися, щоб порошок рівномірно розподілився по дну флакона. Флакон слід тримати вертикально.

Зняти наконечник зі шприца із розчинником. Одягти на шприц голку, що додається.

Продезінфікувати гумову пробку флакона спиртовим тампоном. Ввести голку у флакон із Сандостатином ЛАР, проткнувши центр гумової пробки. Не торкаючись голки вмісту флакона, обережно ввести розчинник по внутрішній стінці флакона. Чи не впорскувати розчинник безпосередньо в порошок. Вийняти шприц із флакона.

Необхідно, щоб флакон залишався нерухомим до тих пір, поки не відбудеться повне просочування порошку, що міститься у флаконі, розчинником з утворенням суспензії. Після того як розчинник повністю просочив порошок (приблизно за 2-5 хв), не перевертаючи флакон слід перевірити наявність сухого порошку біля стінок і дна флакона. При виявленні залишків сухого порошку слід залишити флакон до повного просочування. У цей час слід підготувати пацієнта до ін'єкції.

Переконавшись у відсутності залишків сухого порошку, флакон слід обережно обертати протягом 30-60 с, доки не утворюється однорідна суспензія. Флакон не можна струшувати, це може призвести до випадання пластівців та непридатності суспензії.

Швидко вставити голку через гумову пробку у флакон. Потім, опустивши зріз голки вниз і нахиливши флакон під кутом 45 °, повільно набрати суспензію в шприц повністю. Не можна перевертати флакон при наповненні шприца - це може вплинути на кількість, що відбирається. Деяка невелика кількість суспензії може залишатися на стінках та дні флакона. Це нормальне явище, витрата залишок на стінках і дні флакона враховується.

Відразу поміняти голку на шприці (друга голка з упаковки).

Суспензію слід вводити відразу після приготування. Акуратно перевернути шприц, щоб досягти однорідності суспензії. Видалити із шприца повітря. Спиртовим тампоном продезінфікувати місце ін'єкції. Ввести голку глибоко в сідничний м'яз, потім злегка відтягнути поршень шприца назад, щоб переконатися, що немає пошкоджень судини. Ввести суспензію внутрішньом'язово повільно з постійним натисканням на поршень шприца. При закупорюванні голки замінити її іншою голкою такого ж діаметра.

Сандостатин ЛАР слід вводити глибоко в сідничний м'яз. Не можна вводити внутрішньовенно. При попаданні в кровоносну судину слід поміняти голку та місце ін'єкції.

Передозування

Повідомлялося про окремі випадки передозування препарату Сандостатин ЛАР у дозах від 100 мг до 163 мг на місяць. У зазначених випадках єдиним небажаним явищем був розвиток гіперемії.

При застосуванні Сандостатину ЛАР у дозі від 60 мг на місяць до 90 мг кожні 2 тижні у хворих із злоякісними новоутвореннями препарат загалом переносився добре; проте відзначалися такі небажані явища: часте сечовипускання, підвищена стомлюваність, депресія, тривога та зниження концентрації уваги.

Лікарська взаємодія

Октреотид зменшує всмоктування з кишківника циклоспорину і сповільнює всмоктування циметидину.

При одночасному застосуванні октреотиду та бромокриптину біодоступність останнього підвищується.

Є літературні дані про те, що аналоги соматостатину можуть зменшувати метаболічний кліренс речовин, що метаболізуються за участю ізоферментів системи цитохрому P450, що може бути спричинене супресією ГР. Оскільки не можна виключити, що октреотид може також мати цей ефект, слід бути обережним при призначенні препаратів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 і мають вузький діапазон терапевтичних концентрацій (наприклад, хінідин, терфенадин).

Вагітність та лактація

Застосування октреотиду при вагітності не вивчалось. Є обмежений досвід застосування препарату у вагітних пацієнток з акромегалією у клінічній практиці (у половині випадків результат вагітності був не відомий).
Більшість вагітних пацієнток отримували терапію октреотидом у І триместрі вагітності (у вигляді Сандостатину 100-300 мкг/добу п/к або препарату Сандостатин ЛАР 20-30 мг на місяць). Приблизно у 70% випадків з відомим результатом пацієнтки самостійно вирішили продовжувати терапію препаратом під час вагітності. У більшості пацієнток (випадки з відомим результатом) вагітність завершилася народженням здорових дітей, проте повідомлялося також про кілька мимовільних абортів у І триместрі та випадки штучного переривання вагітності.

При застосуванні октреотиду при вагітності не спостерігалося випадків розвитку вроджених вад у дітей.

Вагітним жінкам препарат призначають лише у випадках нагальної потреби.

В експериментальних дослідженнях октреотид не надавав прямого або опосередкованого негативного впливу протягом вагітності, формування та дозрівання плоду, пологи та постнатальний розвиток, за винятком тимчасової затримки росту.

Невідомо чи виділяється октреотид із грудним молоком у людини. В експериментальних дослідженнях відзначалося виділення препарату з грудним молоком.

При необхідності застосування препарату в період лактації грудне вигодовування слід припинити.

Побічні дії

Основні побічні ефекти спостерігалися з боку травної, нервової, гепатобіліарної систем, а також порушення метаболізму та розвиток дефіциту харчування.