Стіварга. Інструкція із застосування

Фармакотерапевтична група

Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкінази.

Форма випуску, склад та упаковка

Овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору, на одній стороні методом видавлювання нанесено "40", на іншій стороні - "BAYER".

1 таблетка містить:

активна речовина: регорафеніб - 40 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна - 100 мг, кроскармелоза натрію - 154 мг, магнію стеарат - 3.6 мг, повідон-25 - 160 мг, кремнію діоксид колоїдний - 2.4 мг;

склад оболонки: опадрай II^ТМ 85G35294 рожевий (заліза оксид червоний Е172 – 0.0648 мг, заліза оксид жовтий Е172 – 0.0732 мг, лецитин – 0.4) PEG 3350 – 1.482 мг, полівініловий спирт, частково гідролізований – 5.28 мг, тальк – 2.4 мг, титану діоксид Е171-2,28 мг) – 12 мг.

По 28 таблеток з вологопоглиначем у непрозорому флаконі білого кольору з поліетилену високої щільності з кришкою, що загвинчується, з герметизуючою вставкою і пристроєм проти розкриття флакона дітьми. 1 або 3 флакони з інструкцією із застосування у картонній пачці.

Показання

- метастатичний колоректальний рак у пацієнтів, яким уже проводилася або не показана хіміотерапія фторпіримідиновими препаратами, терапія, спрямована проти судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) та терапія, спрямована проти рецепторів епідермального фактора росту (EGFR) при дикому типі KRAS;

- неоперабельні або метастатичні гастроінтестинальні стромальні пухлини у пацієнтів при прогресуванні на терапії іматинібом та сунітінібом або при непереносимості даного виду лікування.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до регорафенібу або будь-якого іншого компонента, що входить до складу препарату.

- дитячий вік до 18 років

- вагітність та період грудного вигодовування

- Тяжкий ступінь печінкової недостатності (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю).

- тяжкий ступінь ниркової недостатності (досвід клінічного застосування відсутній).

З обережністю

- при порушеннях функції печінки легкого та середнього ступеня тяжкості;

- за наявності мутації KRAS в пухлини ;

- за наявності факторів ризику кровотечі, а також при сумісному застосуванні з антикоагулянтами та іншими препаратами, що підвищують ризик кровотеч;

- При ішемічній хворобі серця.

Дозування

Для прийому всередину.

Препарат Стіварга повинен призначатися лише лікарем, який має досвід протипухлинної терапії.

Добова доза препарату Стіварга, що рекомендується, становить 160 мг (4 таблетки по 40 мг). Препарат призначається один раз на день протягом 3 тижнів. Наступного тижня (4-й тиждень від початку лікування) слідує перерва в прийомі препарату. Період тривалістю 4 тижні від початку прийому є одним курсом лікування препаратом Стіварга.

Таблетки приймають щодня (один раз на добу) в один і той же час після їди, що містить низьку (30%) кількість жиру. Таблетки слід ковтати повністю, запиваючи водою.

Якщо черговий прийом препарату пропущений, пацієнт повинен прийняти таблетку того ж дня, як тільки про це згадає. Не слід приймати подвійну дозу препарату протягом одного дня, щоб компенсувати пропущений прийом.

У разі блювання після прийому препарату Стіварга додаткову таблетку приймати не слід.

Лікування продовжують доти, доки зберігається клінічна ефективність препарату або до появи його неприйнятної токсичної дії.

Корекція дози

Індивідуальна переносимість та безпека лікування може вимагати тимчасового припинення терапії та/або зменшення дози препарату Стіварга.

Корекція дози на кожному етапі зниження дози становить 40 мг (1 таблетка). Найменша рекомендована доза препарату Стіварга становить 80 мг на добу. Максимальна добова доза становить 160 мг.

Діти

Безпека та ефективність призначення препарату Стиварга у дітей та підлітків до 18 років не встановлена.

Пацієнти похилого віку

У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стіварга у літніх (65 років і старше) пацієнтів у порівнянні з молодшими пацієнтами. Пацієнтам похилого віку корекція дози не потрібна.

Передозування

Симптоми

У клінічних дослідженнях максимальна добова доза препарату Стіварга становила 220 мг. Найбільш частими небажаними реакціями при даній дозі були небажані реакції з боку шкіри, дисфонія, діарея, запалення слизових оболонок, сухість слизової оболонки порожнини рота, зниження апетиту, підвищення артеріального тиску, загальна слабкість.

Лікування

Специфічний антидот не відомий.

У разі передозування прийом препарату Стіварга слід припинити та застосовувати стандартну симптоматичну терапію. Пацієнт повинен бути під наглядом лікаря до стабілізації стану.

Побічні дії

Порушення з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія.

Порушення з боку серця та судин: кровотечі*, підвищення артеріального тиску, інфаркт міокарда, ішемія міокарда, гіпертонічний криз.

Порушення з боку дихальної системи: дисфонія.

Порушення з боку шкіри та підшкірних тканин:&lbsp; долонно-підошовна еритродизестезія, висипання на шкірі, алопеція, сухість шкіри, ексфоліативний дерматит, ураження нігтів, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токс.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту: діарея, стоматит, блювання, нудота, порушення смаку, сухість слизової оболонки порожнини рота, гастроезофагеальний рефлюкс, гастроентерит, прорив шлунково-кишкового тракту*, тракту.

Порушення з боку печінки та жовчовивідних шляхів: гіпербілірубінемія, підвищення активності трансаміназ, тяжке порушення функції печінки*.

Порушення з боку нервової системи: головний біль, тремор, синдром задньої оборотної енцефалопатії.

Порушення з боку скелетно-м'язової та сполучної тканини: м'язово-скелетна ригідність.

Порушення з боку нирок та сечовивідних шляхів:протеїнурія.

Порушення з боку ендокринної системи: гіпотіреоз.

Порушення з боку обміну речовин та харчування:зниження апетиту та споживання їжі, гіпокаліємія, гіпофосфатемія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперурикемія.

Лабораторні та інструментальні дані: зниження маси тіла, збільшення активності амілази та ліпази, відхилення від нормального значення міжнародного нормалізованого відношення (МНО).

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): кератоакантома/ плоскоклітинний рак шкіри.

Інфекційні та паразитарні захворювання: інфекції.

Загальні розлади та порушення в місці введення: астенія/загальна слабкість, біль різної локалізації, підвищення температури тіла, запалення слизових оболонок.

* повідомлялося про смерть в результаті несприятливої реакції;

Ураження печінки

Тяжке лікарське ураження печінки зі смертельним наслідком спостерігалося у трьох пацієнтів з більш ніж 1200 пацієнтів, які брали участь у всіх клінічних дослідженнях та отримували терапію препаратом Стіварга (0,25%). У двох із цих пацієнтів відзначалися метастази у печінці. Дисфункція печінки у цих пацієнтів розпочалася протягом перших двох місяців терапії та характеризувалася пошкодженням гепатоцитів з підвищенням активності трансаміназ > 20 х ВГН (верхня межа норми), що супроводжується збільшенням концентрації білірубіну. В результаті біопсії печінки у двох пацієнтів було виявлено некроз клітин печінки із запальним інфільтратом.

Інфекції

У двох плацебо-контрольованих дослідженнях III фази інфекційні захворювання найчастіше відзначалися у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (усі ступені: 31,0% порівняно з 14,4%). Найчастіше інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, мали легкий або помірний ступінь виразності (1-й та 2-й ступінь: 22,9 %) та включали інфекції сечовивідних шляхів (6,8 %), назофарингіт (4,2 %), а також кандидоз шкіри та слизових та системний мікоз (2,4 %). Не спостерігалося відмінностей щодо частоти летальних наслідків у зв'язку з розвитком інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга (0,6 %) та у пацієнтів, які отримували плацебо (0,6 %).

Ладонно-підошовна еритродизестезія

У плацебо-контрольованому дослідженні III фази загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які приймали препарат Стіварга, склала 45,2% і у пацієнтів, які отримують плацебо – 7,1%. У плацебо-контрольованому дослідженні III фази у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами загальна частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії склала 66,7% у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга, і 15,2% у пацієнтів, які отримували плацебо. В обох дослідженнях більшість випадків долонно-підошовної еритродизестезії у пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, відзначалися під час першого циклу лікування та мали легкий або середній ступінь тяжкості (1-й та 2-й ступеня: 28,6 % у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 44,7% у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами). Частота виникнення долонно-підошовної еритродизестезії 3-го ступеня склала 16,6% у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком та 22,0% у пацієнтів з гастроінтестинальними стромальними пухлинами.

Порушення з боку серця та судин

У всіх клінічних дослідженнях, що проводилися, небажані явища у вигляді порушень з боку серця (все ступеня) частіше реєструвалися (20,5% відносно 10,4%) у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга, у віці 75 років або старше (N=78), ніж у пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга, віком до 75 років (N=995).

Лабораторні та інструментальні дані

У двох плацебоконтрольованих дослідженнях III фази у 26,1% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга, і у 15,1% пацієнтів, які отримували плацебо, концентрація тиреотропного гормону (ТТГ) була вищою за верхню межу норми. Значення ТТГ у 4 рази перевищують верхню межу норми були зареєстровані у 6,9% пацієнтів, які отримували терапію препаратом Стіварга, та у 0,7% пацієнтів, які приймали плацебо. Концентрація вільного трийодтироніну (Т3 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 25,6 % пацієнтів, які отримують терапію Стіварга, та у 20,9 % пацієнтів, які отримують плацебо. Концентрація вільного тироксину (Т4 вільний) менша від нижньої межі норми відзначалася у 8,0 % пацієнтів у групі терапії препаратом Стіварга та у 6,6 % пацієнтів із групи плацебо. Загалом, приблизно у 7% пацієнтів, які одержують терапію препаратом Стіварга, розвинувся гіпотиреоз, що потребує застосування замісної гормонотерапії.

Лікарська взаємодія

Фармакокінетичні взаємодії

Індуктори CYP3A4/інгібітори CYP3A4 та UGT1A9

In vitro було показано, що регорафеніб метаболізується цитохромом CYP3A4 та уридинфосфатглюкуронілтрансферазою UGT1A9.

Застосування кетоконазолу (400 мг протягом 18 днів), сильного інгібітору ізоферменту CYP3A4, у поєднанні з одноразовим прийомом регорафенібу (160 мг на п'ятий день) призводило до збільшення середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 33% і зниження середнього впливу. М-2 (N-оксид) та M-5 (N-оксид та N-дезметил) приблизно на 90 %. Не рекомендується застосовувати препарат Стиварга спільно з сильними інгібіторами CYP3A4 (наприклад, кларитроміцин, грейпфрутовий сік, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, телітроміцин та вориконазол), оскільки їх вплив на вплив регорафенібу у стабільному стані та не вивчалося.

Не рекомендується застосовувати сильні інгібітори UGT1A9 (наприклад, мефенамінової кислоти, дифлунізалу та ніфлумової кислоти) під час терапії регорафенібом, оскільки їх вплив на експозицію регорафенібу та його метаболітів у рівноважному стані не вивчався.

Застосування рифампіну (600 мг протягом 9 днів), сильного індуктора CYP3A4, у поєднанні з одноразовим прийомом регорафенібу (160 мг на сьомий день) призводило до зниження середньої дії (AUC) регорафенібу приблизно на 50 %, збільшення середньої дії активного мета. у 3-4 рази, при цьому не відзначалося зміни експозиції активного метаболіту М-2. Інші сильні інгібітори CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал) можуть збільшувати метаболізм регорафенібу. Не рекомендується застосовувати препарат Стіварга разом з сильними індукторами CYP3A4 або підбирати лікарські засоби, які не впливають на CYP3A4 або індукують його мінімальною мірою.

Субстрати UGT1A1 та UGT1A9

In vitro було показано, що регорафеніб, так само як і його активний метаболіт М-2, пригнічує глюкуронізацію під дією UGT1A1 та UGT1A9, у той час як метаболіт M-5 пригнічує UGT1A1 тільки в концентраціях, які досягаються в рівноважному стані in vivo.

Застосування регорафенібу з наступною 5-денною перервою перед призначенням іринотекану призводило до збільшення середньої дії (AUC) SN-38, субстрату UGT1A1 та активного метаболіту іринотекану приблизно на 44%. Також відзначалося збільшення середньої дії (AUC) іринотекану приблизно на 28%. Ці дані показують, що комбіноване застосування регорафенібу може збільшувати системну експозицію субстратів UGT1A1 та UGT1A9.

Субстрати білка резистентності раку молочної залози (BCRP) та P-глікопротеїну

In vitro було показано, що регорафеніб (IC₅₀ близько 40-70 нмоль) та його метаболіти М-2 (IC₅₀ 390 нмоль) і М-5 (IC₅₀ 150 нмоль) є інгібіторами білка резистентності раку молочної залози BCRP. Регорафеніб (IC₅₀ близько 2 мкмоль) і його метаболіт М-2 (IC₅₀ 1,5 мкмоль) інгібують P-глікопротеїн. Комбіноване застосування з регорафенібом може підвищувати концентрацію у плазмі супутніх субстратів BCRP (наприклад, метотрексат) або субстратів P-глікопротеїну (наприклад, дигоксин).

Інгібітори Р-глікопротеїну та BCRP/стимулятори Р-глікопротеїну та BCRP

Дослідження in vitro показують, що метаболіти регорафенібу М-2 і М-5 є субстратами Рглікопротеїну і BCRP. Інгібітори та стимулятори BCRP та Рглікопротеїну можуть перешкоджати експозиції М-2 та М-5. Клінічна значимість даних результатів досліджень невідома.

Селективні субстрати ізоформи CYP

In vitro було показано, що регорафеніб є конкурентоспроможним інгібітором цитохромів CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 у концентраціях, які досягаються in vivo у стабільному стані (максимальна концентрація 8,1 мкмоль). Інгібуюча дія щодо CYP3A4 і CYP2C19 менш виражена.

Було проведено дослідження з метою оцінки впливу прийому регорафенібу у дозі 160 мг протягом 14 днів на фармакокінетику маркерних субстратів CYP2C8 (розиглітазон), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) та CYP3A4 (мідазолам).

Фармакокінетичні дані показують, що регорафеніб можна застосовувати спільно з субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 та CYP2C19. При цьому немає клінічно значущої взаємодії між лікарськими препаратами.

Антибіотики

Профіль концентрація-час показує, що регорафеніб та його метаболіти можуть піддаватися печінково-кишковій циркуляції. Комбіноване застосування антибіотиків, що впливають на флору шлунково-кишкового тракту, може порушити печінково-кишкову циркуляцію регорафенібу та призвести до зменшення його експозиції. Клінічна значимість цієї взаємодії не відома, але може бути причиною зниження ефективності регорафенібу.

Комплексоутворюючі сполуки солей жовчних кислот

Існує ймовірність, що регорафеніб і його метаболіти М2 і М5 можуть піддаватися печінковокишкової циркуляції. Комплексоутворюючі сполуки солей жовчних кислот, такі як холестирамін і холестагель можуть взаємодіяти з регорафенібом (або реабсорбцію), що потенційно може призвести до зниження експозиції. Клінічне значення даних потенційних взаємодій невідоме, але може призвести до зниження ефективності регорафенібу.

Особливі вказівки

Дія на печінку

У пацієнтів, які отримували лікування препаратом Стіварга, часто реєструвалися відхилення значень біохімічних показників функції печінки (аланінамінотрансфераза (АЛТ), аспартатамінотрансфераза (АСТ) та білірубін). У невеликої частини пацієнтів відзначалися тяжкі порушення показників функції печінки (3-4 ступеня тяжкості) та клінічно виражені порушення функції печінки (у тому числі з летальним кінцем).

До початку лікування препаратом Стіварга рекомендується визначити показники функції печінки (АСТ, АЛТ, білірубін). Протягом перших двох місяців терапії слід проводити контроль функції печінки щонайменше кожні 2 тижні, потім не рідше 1 разу на місяць, а також згідно з клінічними показниками.

Якщо у хворих, які отримують лікування препаратом Стіварга, відзначається погіршення показників функції печінки, пов'язане з терапією (без явної альтернативної причини, наприклад, механічної жовтяниці або прогресування основного захворювання), лікарю слід змінити дозу препарату і спостерігати за станом пацієнта. /i>

Печінка має велике значення у виведенні регорафенібу. При застосуванні препарату Стіварга у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки слід проводити ретельний контроль за станом пацієнта. Не рекомендується застосування препарату Стіварга у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас С за класифікацією Чайлд-П'ю), оскільки препарат Стіварга не вивчений у даної категорії пацієнтів (можливе збільшення експозиції препарату).

Пацієнти з порушенням функції нирок

У клінічних дослідженнях не було значних відмінностей безпеки та ефективності препарату Стиварга у пацієнтів з легким ступенем ниркової недостатності (рСКФ 60-89 мл/хв/1,73 м²) у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Обмежені дані з фармакокінетики не виявили відмінностей в експозиції у пацієнтів із середнім ступенем ниркової недостатності (рСКФ 30-59 мл/хв/1,73 м²). Пацієнтам з легким та середнім ступенем ниркової недостатності зниження дози препарату не потрібне. Застосування препарату Стиварга у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності (рСКФ 30 мл/хв/1,73 м2) ) не вивчено.

Пацієнти з пухлинами та мутаціями у гені KRAS

У пацієнтів з мутаціями в гені KRAS спостерігалося значне поліпшення показників виживання без прогресування (ВБП) і було зареєстровано чисельно більш слабкий вплив на загальну виживаність (ВВ). лікарям рекомендують уважно оцінювати користь та ризики при призначенні регорафенібу пацієнтам з пухлинами, що мають мутації в гені KRAS

Кровотечі

У хворих, які отримували препарат Стіварга, було зареєстровано підвищення частоти епізодів кровотеч, у деяких випадках із летальним кінцем. За наявності факторів ризику кровотечі, а також при сумісному призначенні з антикоагулянтами (наприклад, варфарин, фенпрокумон) або іншими лікарськими засобами, які підвищують ризик кровотечі, слід контролювати показники коагулограми та загального аналізу крові. При появі тяжкої кровотечі, яка потребує екстреного медичного втручання, слід розглянути питання про припинення лікування препаратом Стіварга.

Ішемія міокарда та інфаркт міокарда

При прийомі препарату Стіварга відзначалося збільшення частоти випадків ішемії міокарда та інфаркту міокарда.

У пацієнтів з ішемічною хворобою серця необхідно відстежувати клінічні ознаки та симптоми ішемії міокарда. У разі виникнення ішемії та/або інфаркту міокарда слід припинити терапію препаратом Стіварга до нормалізації стану. При ухваленні рішення про відновлення терапії лікар повинен оцінювати співвідношення користі від прийому препарату з потенційним ризиком кожного окремого пацієнта. Якщо клінічні прояви ішемії зберігаються, відновлювати терапію слід.

Синдром оборотної задньої енцефалопатії

У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, були зареєстровані випадки розвитку оборотної задньої енцефалопатії. Оборотна задня енцефалопатія виявлялася у вигляді судом, головного болю, зміни свідомості, порушення зору або кіркової сліпоти, іноді у поєднанні з артеріальною гіпертензією. Для підтвердження діагнозу пацієнтам слід провести томографію мозку. У разі розвитку оборотної задньої енцефалопатії слід припинити лікування препаратом Стіварга, проводити контроль артеріального тиску та підтримуючу терапію.

Проведення та свищ шлунково-кишкового тракту

У пацієнтів, які отримували препарат Стіварга, були зареєстровані випадки пропробування шлунково-кишкового тракту та утворення нориці шлунково-кишкового тракту. Ці події були пов'язані з пухлинами в черевній порожнині. У разі прободіння шлунково-кишкового тракту або утворення нориці терапію препаратом Стіварга слід припинити.

Підвищення артеріального тиску

На фоні терапії препаратом Стіварга було зареєстровано збільшення частоти підвищення артеріального тиску. Перед початком і під час лікування препаратом Стіварга слід регулярно контролювати артеріальний тиск і коригувати його підвищення відповідно до прийнятих стандартів лікування. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії, стійкої до адекватної антигіпертензивної терапії, лікар повинен тимчасово перервати терапію та/або знизити дозу препарату. У разі розвитку гіпертонічного кризу лікування препаратом Стіварга слід відмінити.

Порушення загоєння ран

У разі проведення великих хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії препаратом Стіварга, оскільки лікарські препарати, що мають антиангіогенні властивості, можуть пригнічувати або погіршувати загоєння ран. Рішення про відновлення терапії після хірургічних втручань має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

Кожна токсичність

Найбільш частими небажаними реакціями при прийомі препарату Стіварга були долонно-підошовна еритродизестезія та висип. З метою профілактики розвитку долонно-підошовної еритродизестезії слід контролювати утворення мозолів та використовувати спеціальні вкладиші для взуття та рукавички для запобігання тиску на підошви та долоні. Для лікування долонно-підошовної еритродизестезії можна використовувати кератолітичні креми (наприклад, креми на основі сечовини, саліцилової кислоти або альфа-гідроксильної кислоти, які слід наносити тільки на уражені ділянки шкіри) та зволожуючі креми у великій кількості для полегшення симптомів. При необхідності тимчасово припиняють лікування та/або знижують дозу препарату Стіварга або, у важких або повторюваних випадках шкірних реакцій, терапію препаратом Стіварга припиняють.

Відхилення значень лабораторних показників

При застосуванні препарату Стіварга було зареєстровано підвищення частоти електролітних порушень (включаючи гіпофосфатемію, гіпокальціємію, гіпонатріємію та гіпокаліємію) та порушень метаболізму (включаючи збільшення концентрації тиреотропного гормону, збільшення активності амілази). Відхилення від норми зазвичай мали легкий або помірний характер і не супроводжувалися клінічними проявами. У разі виникнення електролітних порушень або порушень метаболізму корекція дози або припинення терапії не потрібна. Під час терапії препаратом Стіварга рекомендується контролювати біохімічні та метаболічні показники. При необхідності призначають замісну терапію відповідно до прийнятих стандартів лікування. У випадках стійких або рецидивуючих порушень слід розглянути можливість тимчасового припинення лікування або зниження дози або повного припинення терапії препаратом Стіварга.

Інформація про деякі інгредієнти

Добова доза регорафенібу 160 г містить 2427 ммоль (або 558 мг) натрію. На це слід звернути увагу пацієнтів, які дотримуються дієти, яка контролює споживання натрію. Добова доза регорафенібу 160 г містить 1,68 мг лецитину (отриманий із сої).

Системна токсичність

Після повторного введення дози у мишей, щурів та собак спостерігалися небажані реакції з боку низки органів, насамперед нирок, печінки, травного тракту, щитовидної залози, лімфатичної/кровотворної системи, ендокринної системи, репродуктивної системи та шкіри. У 26-тижневому дослідженні токсичності при введенні повторних доз щурів спостерігалося невелике збільшення частоти випадків потовщення атріовентрикулярних клапанів серця. Причиною цього явища може бути прискорення вікового фізіологічного процесу. Дані реакції спостерігалися при системних експозиціях, що знаходяться в діапазоні або нижче діапазону передбачуваної експозиції у людини (основано на порівнянні AUC).

Зміни зубів і кісток, а також небажані явища в репродуктивній системі були найбільш виражені у молодих тварин, а також у молодих щурів, що вказує на потенційний ризик для дітей та підлітків.

Тератогенність та ембріотоксичність

Спеціальних досліджень впливу регорафенібу на фертильність не проводилися. Слід враховувати здатність регорафенібу надавати несприятливий вплив на репродуктивну систему чоловіків та жінок. У дослідженні на щурах та собаках після багаторазового застосування регорафенібу при експозиціях нижче за передбачувану експозицію у людини (при порівнянні AUC) спостерігалися морфологічні зміни в яєчках, яєчниках та матці. Спостережені зміни були оборотні лише частково.

У дослідженні на кроликах при експозиції нижче за передбачувану експозицію у людини спостерігалася ембріотоксичність (при порівнянні AUC). В основному були виявлені порушення формування сечовидільної системи, серця та великих судин, кісток.

Вплив на здатність керувати транспортним засобом та механізмами

Спеціальні дослідження не проводилися, проте при виникненні небажаних явищ, які можуть впливати на зазначені здібності, рекомендується уникати керування транспортними засобами та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій (до зникнення цих симптомів).

Вагітність та лактація

Фертильність

Не проводилося спеціальних досліджень застосування регорафенібу з метою оцінки його впливу на фертильність людини.

У дослідженнях на тваринах спостерігалося зниження чоловічої та жіночої фертильності.

Жінкам репродуктивного віку необхідно поінформувати про небезпеку препарату Стіварга для плода. Під час лікування та протягом 8 тижнів після терапії препаратом Стіварга жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні методи контрацепції.

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Стіварга у вагітних жінок відсутні.

Враховуючи механізм дії регорафенібу, можливий негативний вплив препарату Стіварга на плід. Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність регорафенібу.

Період грудного вигодовування

Не встановлено, чи виділяються регорафеніб та його метаболіти з жіночим молоком.

Дослідження на тваринах показали, що регорафеніб та його метаболіти виділяються з грудним молоком.

Оскільки не можна виключити можливість негативного впливу регорафенібу на ріст та розвиток дітей раннього віку, слід припинити грудне вигодовування у період лікування препаратом Стіварга.