Таксол. Інструкція із застосування

**Таксол^®*(Taxol^®)***

Інструкція із застосування, протипоказання, склад

Діюча речовина:

Паклітаксел* (Paclitaxel*)

Нозологічна класифікація (МКБ-10)

B21.0 Хвороба, спричинена ВІЛ, з проявами саркоми Капоші
C34 Злоякісне новоутворення бронхів та легені
C46 Саркома Капоші
C50 Злоякісні новоутворення молочної залози
C56 Злоякісне новоутворення яєчника
C77 Вторинне та неуточнене злоякісне новоутворення лімфатичних вузлів
C79.6 Вторинне злоякісне новоутворення яєчника
C79.8 Вторинне злоякісне новоутворення інших уточнених локалізацій

Склад

Концентрат для приготування розчину для інфузій 1 мл

активна речовина:

паклітаксел 6 мг

макроголу гліцерилрицинолеат (Кремофор® EL) - 527 мг; етанол - 396 мг; азот

Опис лікарської форми

Прозорий безбарвний або трохи жовтуватий неводний в'язкий розчин. Перед внутрішньовенним введенням препарат розбавляється відповідним розчином для парентерального застосування.

Фармакологічна дія

Фармакологічна дія - протипухлинний.

Фармакодинаміка

Стимулює складання мікротрубочок з димерів тубуліна і стабілізує мікротрубочку за рахунок пригнічення деполімеризації, що порушує нормальний процес динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, який важливий для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Індукує утворення аномальних скупчень або «зв'язок» мікротрубочок протягом клітинного циклу і викликає утворення множинних «зірок» мікротрубочок під час мітозу.

Фармакокінетика

Концентрація паклітакселу в плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшується відповідно до двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після інфузії препарату в дозах 135 і 175 мг/м 2 протягом 3 і 24 год. При інфузії протягом 3 годин фармакокінетика з підвищенням дози набувала нелінійного характеру. При збільшенні дози на 30% (від 135 до 175 мг/м² ) С_max та AUC_0-∞ підвищувалися на 75 і 81 % відповідно.

При багатьох курсах лікування не було отримано вказівок на кумуляцію паклітакселу.

Дослідження in vitro показують, що 89-98% препарату перебуває у зв'язаному стані. Циметидин, ранітидин, дексаметазон або дифенгідрамін не впливають на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм у людини не досліджено остаточно. Від 1,3 до 12,6% введеної дози препарату виділяється із сечею у незміненому вигляді. T_1/2 становить 3-52,7 ч. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Можливо, основним механізмом метаболізму є біотрансформація у печінці та виділення з жовчю. Вплив порушення функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу в організмі після тригодинної інфузії формально не досліджувався. Фармакокінетичні параметри, одержані в одного хворого, свідчать про те, що діаліз не впливає на швидкість виведення препарату з організму.

Покази препарату Таксол^®

Рак яєчників: терапія 1-ї лінії (у комбінації з цисплатином) у хворих з поширеним метастатичним процесом або залишковою пухлиною (більше 1 см) після лапаротомії та терапія 2-ї лінії у хворих з поширеним метастатичним раком яєчників після стандартної терапії, що не дала позитивного результату.

Рак молочної залози: ад'ювантна терапія у хворих із наявністю метастазів у лімфатичних вузлах після проведення стандартного комбінованого лікування;

терапія 1-ї лінії метастатичного раку та при прогресуванні захворювання після ад'ювантної терапії із застосуванням препаратів антрациклінового ряду; терапія 2-ї лінії при прогресуванні захворювання після комбінованої хіміотерапії із застосуванням протипухлинних антибіотиків антрациклінового ряду.

Недрібноклітинний рак легені: терапія 1-ї лінії в комбінації з цисплатином або монотерапії для лікування хворих, яким не планується проведення хірургічного лікування та/або променевої терапії з можливістю лікування.

Саркома Капоші у хворих на СНІД: терапія 2-ї лінії.

Протипоказання

Тяжкі реакції гіперчутливості на паклітаксел або будь-який інший компонент, що входить до складу препарату, особливо поліоксіетильована рицинова олія; при вагітності та в період годування груддю, у хворих з солідними пухлинами при вихідному вмісті нейтрофілів менше 1500/мм3, а також у хворих на саркому Капоші, що розвинулася на фоні СНІДу, при вихідному (або зареєстрованому в процесі лікування) вмісті нейтрофілів менше 1000/мм3.

З боку кістковомозкового кровотворення: пригнічення функції кісткового мозку було основним токсичним ефектом, що обмежує дозу Таксолу.

Нейтропенія, що залежить меншою мірою від дози препарату і більшою від тривалості інфузії, спостерігається у 90% хворих. Виражена нейтропенія (менше 500 клітин/мм3 крові) — приблизно у половини пацієнтів, при цьому у третини вона супроводжується підвищенням температури. Інфекційні ускладнення спостерігалися у 30% хворих. Летальний результат зареєстрований у 1% хворих з діагнозами сепсис, пневмонія та перитоніт.

Тромбоцитопенію зафіксовано у 20% хворих. У 7% хворих мінімальний вміст тромбоцитів знижувався до рівня менше 50000/мм3 крові.

Анемія спостерігалася у 78% хворих, але мала тяжкий характер (гемоглобін менше 8 г/дл) лише у 16% хворих. Частота та тяжкість анемії залежали від вихідного рівня гемоглобіну та не залежали від дози та режиму введення препарату паклітакселу.

У хворих на саркому Капоші, що розвинулася на фоні СНІДу, пригнічення кістковомозкового кровотворення, інфекції та фебрильна нейтропенія можуть виникати частіше і мати більш тяжкий перебіг. Тому таким хворим потрібні нижчі дози та підтримуюча терапія.

Реакції підвищеної чутливості: частота та тяжкість реакцій підвищеної чутливості не залежали від дози або режиму введення препарату. Виражені реакції підвищеної чутливості – артеріальна гіпотензія, що потребує терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, порушення функції дихання, що потребує застосування бронходилататорів, або генералізована кропив'янка – відзначалися менш ніж у 1% випадків. У 41% хворих спостерігалися незначні реакції підвищеної чутливості, які в основному виявлялися у вигляді припливів крові до обличчя, висипу, артеріальної гіпотензії, задишки, тахікардії та артеріальної гіпертензії, які не вимагали терапевтичного втручання та не заважали продовженню лікування паклітакселом. Повідомлялося про поодинокі випадки ознобу та болі в спині, які також були віднесені до реакцій підвищеної чутливості.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпотензія або гіпертензія та брадикардія зазвичай спостерігаються під час введення препарату. Виразність цих симптомів зазвичай була незначною, терапевтичного втручання не потрібно. Під час першої години інфузії паклітакселу рекомендовано частий контроль за життєво важливими функціями організму. У ході клінічних досліджень також спостерігалися відхилення на ЕКГ. У більшості випадків не було жодного чіткого зв'язку між застосуванням паклітакселу та змінами на ЕКГ, і зазначені зміни або не були клінічно значущими, або мали мінімальне клінічне значення. У одного хворого (менше 1%) під час лікування паклітакселом було зареєстровано артеріальну гіпертензію. Крім того, у двох хворих (менше 1%) спостерігалися серйозні тромботичні епізоди (тромбоз судин верхньої кінцівки та тромбофлебіт). Клінічно значущі порушення діяльності серцево-судинної системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія та тахікардія на фоні лихоманки) відзначалися менш ніж у 1% хворих. На ранніх стадіях клінічних випробувань, що проводилися з різними дозуваннями та схемами вливання препарату, у 2% хворих відзначалися тяжкі побічні ефекти з боку серцево-судинної системи, ймовірно, пов'язані з паклітакселом, що включали асимптоматичну шлуночкову тахікардію, тахікардію у поєднанні з бігемінією, непритомність.

З боку дихальної системи: у поодиноких випадках повідомлялося про інтерстиціальну пневмонію, легеневий фіброз та емболію легеневої артерії, а також променевий пневмоніт у хворих, що одночасно проходять курс променевої терапії.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, що головним чином виявляється у формі парестезії, спостерігалася у 60% хворих, у тяжкій формі — у 3% хворих, і лише в 1% випадків служила причиною відміни препарату. Частота периферичної нейропатії збільшувалася при наростанні сумарної дози паклітакселу. Сенсорна симптоматика зазвичай покращувалася або вирішувалася в межах кількох місяців після припинення лікування. Попередні нейропатії внаслідок лікування, що раніше проводилося, не є протипоказанням для лікування паклітакселом.

Повідомлялося про судомні напади типу grand mal, зміни з боку зору, атаксії, енцефалопатії, нейропатії на рівні вегетативної нервової системи, що призводила до паралітичної непрохідності кишечника та ортостатичної гіпотензії.

З боку скелетно-м'язової системи: артралгія або міалгія відзначалися у 60% хворих і мали тяжкий характер у 8% хворих. Зазвичай симптоми мали транзиторний характер, з'являлися через 2-3 дні після введення препарату Таксол і припинялися протягом декількох днів.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання/пронос та мукозити відзначалися у 52, 38 та 31% хворих відповідно і мали легкий або помірний характер. Крім того, спостерігалися явища непрохідності або перфорації кишечника, нейтропенічного ентероколіту (тифліту), тромбоз брижової артерії (включаючи ішемічний коліт).

З боку функції печінки: збільшення значень АСТ, лужної фосфатази та білірубіну у сироватці крові спостерігалося у 19, 22 та 7% хворих відповідно. Описано випадки некрозу печінки та енцефалопатії печінкового походження.

З боку сечостатевої системи: у п'яти хворих на саркому Капоші при лікуванні препаратом Таксол розвинулися явища ниркової токсичності III або IV ступеня тяжкості. Одному хворому з підозрою на ВІЛ-асоційовану нефропатію IV ступеня знадобилося припинення лікування. В інших хворих відзначалася ниркова недостатність із оборотними підвищеннями рівня сироваткового креатиніну.

Реакції в місці внутрішньовенної ін'єкції: можливі місцеві набряки, больові відчуття, еритема, індурація; епізодично екстравазація може спричиняти целюліти. Також може спостерігатися пігментація шкіри. В даний час якісь специфічні форми лікування реакцій, пов'язаних з екстравазацією препарату, невідомі.

З боку шкірних покривів: алопеція спостерігалася майже у всіх хворих. Порушення пігментації чи знебарвлення нігтьового ложа зустрічалися рідко (2%). Спостерігалися транзиторні шкірні зміни у зв'язку з підвищеною чутливістю до паклітакселу, макулопапульозний висип та свербіж.

Інші побічні реакції: астенія та загальне нездужання.

Взаємодія

Премедикація циметидином не впливає на кліренс паклітакселу. За даними клінічних досліджень, більш виражена мієлосупресія та зниження кліренсу паклітакселу приблизно на 33% спостерігалися при введенні препарату Таксол після введення цисплатину порівняно зі зворотною послідовністю введення (Таксол перед цисплатином).

Метаболізм паклітакселу каталізується ізоензимами цитохрому Р450 CYP2C8 та CYP3A4. Слід бути обережними при одночасному застосуванні препарату Таксол і відомих субстратів або інгібіторів цих ізоензимів. Було показано, що метаболізм паклітакселу in vitro пригнічується такими препаратами, як кетоконазол, верапаміл, діазепам, хінідин, дексаметазон, циклоспорин, теніпозид, етопозид та вінкристин. Однак використані в експериментах концентрації перевищували виявлені in vivo після введення нормальних терапевтичних доз. Тестостерон, 17альфа-етинілестрадіол, ретинова кислота та кверцетин, специфічний інгібітор CYP2C8 – також пригнічували утворення 6альфа-гідроксипаклітакселу in vitro. В результаті взаємодії з субстратами, індукторами або інгібіторами CYP2C8 та/або CYP3A4 фармакокінетика паклітакселу in vivo також може бути змінена.

При застосуванні паклітакселу у комбінації з доксорубіцином спостерігалися побічні ефекти, пов'язані з послідовністю введення цих препаратів. При введенні першим препарату Таксол® (Таксол® вводився протягом 24 годин, доксорубіцин протягом 48 годин) спостерігалися більш виражена нейтропенія та випадки стоматиту. При застосуванні Таксолу у комбінації з доксорубіцином може підвищуватися вміст доксорубіцину (і його активного метаболіту доксорубіцинолу) у сироватці. Однак при струминному введенні доксорубіцину та введенні препарату Таксол протягом 3 годин будь-яких змін характеру токсичних ефектів, пов'язаних з послідовністю введення препаратів, не відзначалося.

Терапія першої лінії:

- монотерапія: 175 мг/м2 у вигляді 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні;

- комбінована терапія: при використанні препарату в комбінації з трастузумабом, рекомендована доза Таксолу становить 175 мг/м2 у вигляді 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. Починати застосування Таксолу можна наступного дня, після введення хворому першої дози трастузумабу або, при хорошій переносимості, в день застосування трастузумабу; при використанні препарату в комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2) Таксол застосовують у дозі 220 мг/м2 у вигляді 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні. Починати застосування Таксолу слід через 24 години після застосування доксорубіцину.

Терапія другої лінії 175 мг/м2 у вигляді 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні.

Недрібноклітинний рак легень:

У режимі комбінованої терапії рекомендована доза препарату становить 175 мг/м2 шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії або 135 мг/м2 шляхом 24-годинної інфузії з подальшим введенням препарату платини, інтервал між курсами лікування повинен становити 3 тижні.

У режимі монотерапії рекомендована доза препарату становить від 175 мг/м2 до 225 мг/м2 у вигляді 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні.

Саркома Капоші у хворих на СНІД:

Терапія другої лінії — рекомендована доза Таксолу становить 135 мг/м2 у вигляді 3-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні або 100 мг/м2 внутрішньовенно краплинно протягом 3 годин кожні 2 тижні.

Залежно від рівня імуносупресії, що спостерігається у хворих з формою СНІДу, що далеко зайшла, рекомендується:

1) зменшити пероральну дозу дексаметазону (одного з трьох компонентів премедикації) до 10 мг;

2) вводити Таксол тільки при вмісті нейтрофілів не менше 1000 клітин/мкл крові;

3) хворим з тяжкою нейтропенією (менше 500 клітин/мкл крові протягом тижня і більше) при наступних курсах зменшити дозу Таксолу на 20%;

4) за клінічними показаннями одночасно застосовувати гемопоетичний фактор росту (Г-КСФ).

Застосування при порушенні функції печінки

Пацієнтам із печінковою недостатністю та пов'язаним з нею підвищеним ризиком токсичності (зокрема, мієлосупресії III–IV) рекомендується корекція дози препарату Таксол®.

Необхідно встановити ретельний контроль стану пацієнтів.

Правила приготування розчину для інфузій

Розчин препарату готують розведенням концентрату до кінцевої концентрації паклітакселу від 0,3 до 1,2 мг/мл. Як розчин розбавляють можуть бути використані: 0,9% розчин натрію хлориду, 5% розчин декстрози, 5% розчин декстрози в 0,9% розчині натрію хлориду, 5% розчин декстрози в розчині Рінгера. Приготовлені розчини можуть опалесцювати через присутню у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається.

При приготуванні, зберіганні та введенні препарату Таксол® слід користуватися обладнанням, яке не містить деталей з ПВХ.

Таксол® слід вводити через систему з вбудованим мембранним фільтром (розмір часу - не більше 0,22 мк).

Передозування

Симптоми: пригнічення функції кісткового мозку, периферична нейротоксичність, мукозит.

Протиотрути для застосування у разі передозування Таксолу® невідомі.

Запобіжні заходи

Таксол слід вводити через систему з вбудованим мембранним фільтром (розмір часу не більше 0,22 мкм). Під час моделованого введення розчину через трубку для внутрішньовенного вливання з вбудованим фільтром помітної втрати активності не спостерігалося.

Таксол необхідно застосовувати під керівництвом лікаря, який має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.

При використанні Таксолу® у комбінації з цисплатином спочатку слід вводити Таксол®, а потім цисплатин.

Виражені реакції підвищеної чутливості, що характеризуються задишкою, артеріальною гіпотензією (що вимагає вживання терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив'янкою, спостерігалися приблизно у 2% хворих, які отримували Таксол після адекватної премедикації. Ймовірно, ці симптоми є гістамінопосередкованими реакціями. У разі тяжких реакцій гіперчутливості вливання препарату слід негайно припинити та розпочати симптоматичне лікування, причому вводити Таксол повторно неприпустимо.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно через короткі часові відтинки визначати вміст формених елементів крові. Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня не менше 1500/мм3 крові (не менше 1000/мм3 при саркомі Капоші). При розвитку тяжкої нейтропенії (менше 500/мм3 крові) дозу препарату Таксол у наступних курсах рекомендується знижувати на 20%.

Тяжкі порушення серцевої провідності відзначалися рідко. При появі в ході лікування Таксолом® необхідно призначити відповідне лікування, а при подальшому введенні препарату слід проводити безперервний моніторинг функцій серця. Іншим хворим рекомендується проводити спостереження за життєво важливими функціями організму під час першої години введення Таксолу.

Периферична нейропатія розвивається часто і зазвичай носить помірний характер. У випадках вираженої периферичної нейропатії при наступних курсах лікування дозу Таксолу рекомендується знизити на 20%.

Безпека та ефективність Таксолу® у дітей не встановлена.

Особливі вказівки

При роботі з Таксолом, як і з іншими протипухлинними препаратами, необхідно бути обережними. Приготуванням розчинів для вливання повинен займатись навчений персонал у спеціально призначеній для цього зоні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками. Слід вживати запобіжних заходів, щоб уникнути контакту зі шкірою та слизовими оболонками. При попаданні на слизові оболонки промити їх водою, при попаданні на шкіру водою з милом.

При приготуванні, зберіганні та введенні Таксолу слід користуватися обладнанням, яке не містить деталей із ПВХ.

Приготовлені розчини стабільні не більше 27 годин (включаючи час підготовки та вливання) при температурі приблизно 25 °C в умовах кімнатного освітлення. Розведені розчини не слід поміщати у холодильник.

Приготовлені розчини можуть опалесцювати через присутню у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій, 30мг/5мл або 100мг/16,7мл (6мг/мл). У флаконах з безбарвного скла, закупорених фторрезинофвою або пробкою бутилрезіновою з тефлоновим покриттям під алюмінієвою обкаткою з пластиковою кришкою або захисним ковпачком, з контролем першого розкриття. По 1 флаконі у захисному контурному вкладиші поміщають у картонну коробку.

Виробник

Коментар

При зберіганні неприхованих флаконів у холодильнику може спостерігатися випадання осаду, який розчиняється при зігріванні флакона до кімнатної температури при незначному перемішуванні (або без нього). Якість препарату у своїй не погіршується. Якщо препарат у флаконі залишається каламутним або нерозчинний осад, препарат слід знищити.

Заморожування не впливає якість препарату. Розведені розчини стабільні протягом 27 годин при зберіганні при температурі не вище 25 °C та кімнатному освітленні (з урахуванням часу інфузії).

Розчини, отримані розведенням препарату 5% розчином декстрози стабільні протягом 7 днів, розчини, отримані розведенням 0,9% розчином хлориду натрію стабільні протягом 14 днів при зберіганні при температурі від 5 до 25°C.

Розведені розчини не слід зберігати у холодильнику.

Умови зберігання препарату Таксол®

У захищеному від світла місці при температурі 15–30 °C. Заморожування не впливає якість препарату. Розведені розчини не слід поміщати у холодильник.

Зберігати у недоступному для дітей місці.