Темодал (Temodal)

Клініко-фармакологічна група

Форма випуску, склад та упаковка

Капсули розміру №3, з непрозорими кришечкою зеленого кольору та корпусом білого кольору; на капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "5 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки; вміст капсул – порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.

1 капс – 5мг темозоломід

Допоміжні речовини: лактоза - 132.8 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 7.5 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0.2 мг, винна кислота - 1.5 мг, стеаринова кислота - 3 мг.

Склад оболонки капсули: титану діоксид - 1.093 мг, індигокармін - 0.001 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.059 мг, натрію лаурилсульфат - 0.07 мг, желатин
Склад чорнила для нанесення напису: чорного кольору барвник (шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, вода очищена*, аміак водний*, калію гідроксид, барвник заліза оксид чорний ).

5 штук. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
20 шт. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
1 шт. - саше з фольги алюмінієвої (5) - коробки картонні.
1 шт. - саші з фольги алюмінієвої (20); - коробки картонні.

Капсули розміру №2, з непрозорими кришечкою жовтого кольору та корпусом білого кольору; на капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "20 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки; вміст капсул – порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.

1 капс – 20 мг темозоломіду

Допоміжні речовини: лактоза - 182.2 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 11 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0.2 мг, винна кислота - 2.2 мг, стеаринова кислота - 4.4 мг.

Склад оболонки капсули: титану діоксид - 1.174 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.217 мг, натрію лаурилсульфат - 0.088 мг, желатин - q.s.
Склад чорнила для нанесення напису: чорного кольору барвник (шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, вода очищена*, аміак водний*, калію гідроксид, барвник заліза оксид чорний).

5 штук. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
20 шт. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
1 шт. - саше з фольги алюмінієвої (5) - коробки картонні.
1 шт. - саші з фольги алюмінієвої (20); - коробки картонні.

Капсули розміру №1, з непрозорими кришечкою рожевого кольору та корпусом білого кольору; на капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "100 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки; вміст капсул – порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.

1 капс – 100 мг темозоломіду

Допоміжні речовини: лактоза - 175.7 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 15 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0.3 мг, винна кислота - 3 мг, стеаринова кислота - 6 мг.

Склад оболонки капсули: титану діоксид - 2.16 мг, барвник заліза оксид червоний - 0.029 мг, натрію лаурилсульфат - 0.106 мг, желатин - q.s.
Склад чорнила для нанесення напису: чорного кольору барвник (шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, вода очищена*, аміак водний*, калію гідроксид, барвник заліза оксид чорний).

5 штук. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
20 шт. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
1 шт. - саше з фольги алюмінієвої (5) - коробки картонні.
1 шт. - саші з фольги алюмінієвої (20); - коробки картонні.

Капсули розміру №0, з прозорою кришечкою блакитного кольору та непрозорим корпусом білого кольору; на капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "140 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки; вміст капсул – порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.

1 капс - 140 мг темозоломіду.

Допоміжні речовини: лактоза - 246 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 21 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0.4 мг, винна кислота - 4.2 мг, стеаринова кислота - 8.4 мг.

Склад оболонки капсули: титану діоксид - 1.827 мг, індигокармін - 0.028 мг, натрію лаурилсульфат - 0.138 мг, желатин - q.s.
Склад чорнила для нанесення напису: барвник чорного кольору (шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, вода очищена*, аміак водний*, калію гідроксид, барвник заліза оксид чорний).

5 штук. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
20 шт. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
1 шт. - саше з фольги алюмінієвої (5) - коробки картонні.
1 шт. - саші з фольги алюмінієвої (20); - коробки картонні.

Капсули розміру №0, з непрозорими кришечкою червоно-коричневого кольору та корпусом білого кольору; на капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "180 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки; вміст капсул – порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.

1 капс – 180 мг темозоломіду

Допоміжні речовини: лактоза - 316.3 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 27 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0.5 мг, винна кислота - 5.4 мг, стеаринова кислота - 10.8 мг.

Склад оболонки капсули: титану діоксид - 1.921 мг, барвник заліза оксид жовтий - 0.115 мг, барвник заліза оксид червоний - 0.402 мг, натрію лаурилсульфат - 0.137 мг, желатин - q.s. Склад чорнила для нанесення напису: барвник чорного кольору (шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, вода очищена*, аміак водний*, калію гідроксид, барвник заліза оксид чорний).

5 штук. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
20 шт. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
1 шт. - саше з фольги алюмінієвої (5) - коробки картонні.
1 шт. - саші з фольги алюмінієвої (20); - коробки картонні.

Капсули розміру №0, з непрозорими кришечкою та корпусом білого кольору; на капсулах чорним чорнилом нанесені написи: на кришечці - "TEMODAL", на корпусі - "250 mg", торговий знак у вигляді стилізованих букв "SP" та дві смужки; вміст капсул – порошок від білого до світло-рожевого або світло-жовто-коричневого кольору.

1 капс – 250 мг темозоломіду

Допоміжні речовини: лактоза - 154.3 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію - 22.5 мг, кремнію діоксид колоїдний - 0.7 мг, винна кислота - 9 мг, стеаринова кислота - 13.5 мг.

Склад оболонки капсули: титану діоксид - 3.045 мг, натрію лаурилсульфат - 0.136 мг, желатин - q.s.
Склад чорнила для нанесення напису: чорного кольору барвник (шелак, етанол*, ізопропанол*, бутанол*, пропіленгліколь, вода очищена*, аміак водний*, калію гідроксид, барвник заліза оксид чорний).

5 штук. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
20 шт. - флакони темного скла (1) - коробки картонні.
1 шт. - саше з фольги алюмінієвої (5) - коробки картонні.
1 шт. - саші з фольги алюмінієвої (20); - коробки картонні.

* - видаляються під час виробництва.

Фармакокінетика

Всмоктування

Після прийому внутрішньо темозоломід швидко всмоктується. Зmax в плазмі досягається в середньому через 0.5-1.5 год (найраніше - через 20 хв) після прийому препарату. Прийом препарату Темодал разом з їжею викликає зниження на mach на 33% і зменшення AUC на 9%. Після перорального прийому Темодалу середній ступінь виведення з калом протягом 7 днів становив 0.8%, що свідчить про повне всмоктування препарату.

Розподіл

Темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар'єр і потрапляє в спинномозкову рідину.

Vd не залежить від дози. Темозоломід слабко зв'язується з білками (12-16%).

Виведення

Швидко виводиться з організму із сечею. 1/2 плазми становить приблизно 1.8 год. Основний шлях виведення темозоломіду - нирки. Через 24 години після прийому внутрішньо приблизно 5-10% дози визначається в незміненому вигляді в сечі; решта виводиться у вигляді 4-аміно-5-імідазол-карбоксаміду гідрохлориду (АІК), темозоломідової кислоти або неідентифікованих полярних метаболітів. Кліренс і T1/2 не залежать від дози.

Фармакокінетика у особливих клінічних випадках

Кліренс препарату у плазмі не залежить від віку, функції нирок чи куріння.

Фармакокінетичний профіль препарату у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня такий самий, як у осіб з нормальною функцією печінки.

У дітей показник AUC вищий, ніж у дорослих.

Максимальна переносима доза у дітей і дорослих виявилася однаковою і склала 1000 мг/м2 на один цикл лікування.

Показання

- вперше виявлена мультиформна гліобластома - комбіноване лікування з променевою терапією з наступною ад'ювантною монотерапією;

- злоякісна гліома (мультиформна гліобластома або анапластична астроцитома), за наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії;

- поширена метастазуюча злоякісна меланома - як терапевтичний засіб першого ряду.

Протипоказання

- Виражена мієлосупресія;

- Вагітність;

- Період лактації (грудного вигодовування);

- дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена мультиформна гліобластома або злоякісна меланома);

- рідкісні спадкові захворювання, такі як непереносимість галактози, дефіцит лактази або глюкозо-галактозна мальабсорбція;

— підвищена чутливість до темозоломіду або інших компонентів препарату, а також до дакарбазину.

З обережністю слід призначати препарат пацієнтам старше 70 років, при вираженій нирковій або печінковій недостатності.

Дозування

Темодал приймають внутрішньо, натще, не менше, ніж за 1 годину до їди. Призначена доза повинна бути прийнята за допомогою мінімально можливого числа капсул. Капсули не можна розкривати або розжовувати, їх слід ковтати повністю, запиваючи склянкою води.

Вперше виявлена мультиформна гліобластома (лікування дорослих пацієнтів віком від 18 років)

Первинне лікування проводять у комбінації з променевою терапією. Темодал призначається в дозі 75 мг/м2щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням променевої терапії (30 фракцій у сумарній дозі 60 Гр). Зниження дози не рекомендується, проте прийом препарату може перериватись залежно від переносимості. Відновлення прийому препарату можливе протягом всього 42-денного періоду комбінованого лікування і аж до 49 днів, але тільки при дотриманні всіх наведених нижче умов: абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл, число тромбоцитів - не нижче 100 000/мкл, загальний критерій токсичності (СТС) не вище ступеня 1 (за винятком алопеції, нудоти та блювання). Під час лікування слід щотижня проводити дослідження крові з підрахунком числа клітин.

Ад'ювантна терапія призначається через 4 тижні після завершення комбінованої терапії та проводиться у вигляді 6 додаткових циклів.

Цикл1: Темодал призначають у дозі 150 мг/м2 протягом 5 днів з наступною 23-денною перервою в лікуванні.

Цикл 2: доза препарату Темодал може бути збільшена до 200 мг/м2/добу, за умови, що при першому циклі вираженість негематологічної токсичності (відповідно до шкали токсичності СТС) не перевищувала ступеня 2 (за винятком алопеції, нудоти та блювання), при цьому абсолютна кількість нейтрофілів була не нижче 1500/мкл, а число тромбоцитів - не нижче 100 000/мкл. Якщо в циклі 2 доза Темодалу не була збільшена, її не слід збільшувати і в наступних циклах. Якщо в циклі 2 доза була 200 мг/м2, у такій же добовій дозі препарат призначається і в наступних циклах (за відсутності токсичності). У кожному циклі прийом препарату Темодал здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Рекомендації щодо зниження дози в ад'ювантній фазі лікування дано в таблицях 2 і 3. На 22-й день лікування (21-й день після прийому першої дози препарату) необхідно провести дослідження крові з підрахунком числа клітин. 

Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми (лікування дорослих та дітей віком від 3 років). Поширена метастазуюча злоякісна меланома (лікування дорослих)

Пацієнтам, які раніше не піддавалися хіміотерапії, Темодал призначають у дозі 200 мг/м2 рази на добу протягом 5 днів поспіль з подальшою перервою в прийомі препарату протягом 200 мг/м. 23 дні (загальна тривалість одного циклу лікування становить 28 днів).

Для хворих, які раніше проходили курс хіміотерапії, початкова доза становить 150 мг/м2 рази на добу; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 за умови, що в перший день наступного циклу абсолютна кількість нейтрофілів не нижче 1500/мкл, а число тромбоцитів не нижче 100000/мкл.

Рекомендації щодо модифікації дози препарату Темодал при лікуванні прогресуючої або рецидивуючої злоякісної гліоми або злоякісної меланоми

Починати лікування препаратом Темодал можна тільки при абсолютній кількості нейтрофілів ≥1500/мкл і тромбоцитів ≥100 000/мкл. після цього дня; далі - щотижня, поки абсолютна кількість нейтрофілів стане вище 1500/мкл, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 000/мкл. При абсолютній кількості нейтрофілів нижче 1000/мкл або тромбоцитів нижче 50000/мкл в ході будь-якого циклу лікування доза в наступному циклі повинна бути знижена на один ступінь. Можливі дози: 100 мг/м 2, 150 мг/м 2 і 200 мг/ м2. Мінімальна рекомендована доза становить 100 мг/м 2 .

Тривалість лікування становить максимально 2 роки. З появою прогресування захворювання лікування препаратом слід припинити.

Передозування

При використанні препарату в дозах 500 мг/м 2, 750 мг/м 22 і 1250 мг/м2 (сумарна доза, отримана за 5- денний цикл лікування) дозолімітуючою токсичністю була гематологічна токсичність, яка відзначалася при прийомі будь-якої дози, але більш виражено – при вищих дозах. Описано випадок передозування (прийом дози 2 г на добу протягом 5 днів), внаслідок якої розвинулися панцитопенія, пірексія, поліорганна недостатність та смерть. При прийомі препарату більше 5 днів (до 64 днів), серед інших побічних ефектів відзначалося пригнічення кровотворення, ускладнене або не ускладнене інфекцією, в деяких випадках тривале і виражене, з фатальним результатом.

Лікування: антидот невідомий. Рекомендується гематологічний контроль і за необхідності – симптоматична терапія.

Лікарська взаємодія

Прийом препарату Темодал разом із ранітидином не призводить до клінічно значущої зміни ступеня всмоктування Темодалу.

Спільний прийом з дексаметазоном, прохлорперазином, фенітоїном, карбамазепіном, ондансетроном, блокаторами гістамінових Н-рецепторів або фенобарбіталом не змінює кліренс темозоломіду.

Спільний прийом із вальпроєвою кислотою викликає слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.

Досліджень, спрямованих на з'ясування впливу темозоломіду на метаболізм та виведення інших препаратів, не проводилось. У зв'язку з тим, що темозоломід не метаболізується в печінці та слабко зв'язується з білками, його дія на фармакокінетику інших лікарських засобів є малоймовірною.

Застосування препарату Темодал спільно з іншими речовинами, що пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність мієлосупресії.

Вагітність та лактація

Протипоказане застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Чоловіки та жінки дітородного віку під час лікування препаратом Темодал, і, як мінімум, протягом 6 місяців після закінчення повинні використовувати надійні методи контрацепції.

Через ризик розвитку незворотної безплідності на фоні лікування препаратом Темодал пацієнтам чоловічої статі перед початком лікування у разі потреби рекомендується обговорити можливість кріоконсервації сперми.

Побічні дії

Вперше виявлена мультиформна гліобластома (дорослі пацієнти)

У наведеній нижче таблиці вказані побічні ефекти, зазначені при лікуванні пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою під час комбінованої та ад'ювантної фаз лікування під час клінічних випробувань (причинно-наслідковий зв'язок між прийомом препарату та побічними ефектами не було встановлено).

Прогресуюча або рецидивна злоякісна гліома (дорослі та діти віком від 3 років) або злоякісна меланома (дорослі)

Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥10%), часто (≥1%, <10%), нечасто (≥0.1%, <1%), рідко (≥0.01%, <0.1%) і дуже рідко (0.01%).

З боку системи кровотворення: дуже часто - тромбоцитопенія, нейтропенія, лімфопенія; нечасто – панцитопенія, лейкопенія, анемія. При лікуванні хворих з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцитопенії та нейтропенії 3 або 4 ступеня у 19% та 17% відповідно – при гліомі та у 20% та 22% відповідно – при меланомі. Госпіталізація хворого або скасування препарату Темодал при цьому знадобилася в 8% і 4% випадків відповідно при гліомі і в 3% і 1.3% - при меланомі. Пригнічення кісткового мозку розвивалося зазвичай протягом перших кількох циклів лікування, з максимумом між 21 та 28 днями; відновлення відбувалося, зазвичай, протягом 1-2 тижнів. Ознак кумулятивної мієлосупресії не відзначено.

З боку травної системи: дуже часто - нудота, блювання, анорексія, запор; часто – діарея, біль у животі, диспепсія, збочення смаку. Найбільш частими були нудота та блювання. Найчастіше ці явища були 1-2 (від слабкої до помірної) ступеня вираженості і проходили самостійно чи легко контролювалися з допомогою стандартної протиблювотної терапії. Частота вираженої нудоти та блювання – 4%.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль; часто – сонливість, запаморочення, парестезії, астенія.

З боку шкіри та шкірних придатків: часто - висипання, свербіж, алопеція, петехії; дуже рідко – кропив'янка, екзантема, еритродермія, багатоформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку імунної системи: дуже рідко - алергічні реакції, включаючи анафілаксію.

Інші: дуже часто - підвищена стомлюваність; часто – зниження маси тіла, задишка, підвищення температури тіла, озноб, загальне нездужання; рідко – опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii; дуже рідко відзначався розвиток мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних процесів, включаючи лейкемію, а також відзначався розвиток тривалої панцитопенії з ризиком розвитку апластичної анемії та незворотне безпліддя.

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей місці при температурі від 2° до 30°С. Термін придатності – 3 роки.

Особливі вказівки

Проведення профілактичної протиблювотної терапії рекомендується перед початком комбінованого лікування (з променевою терапією) і рекомендується під час ад'ювантної терапії вперше виявленої мультиформної гліобластоми. Якщо на фоні лікування препаратом Темодал виникає нудота або блювання при наступних прийомах, рекомендується проводити протиблювотну терапію. Протиблювотні препарати можна приймати як до, так і після прийому Темодалу. Навіть якщо блювота розвинулася в перші 2 години після прийому препарату Темодал повторювати прийом препарату в той же день не слід.

У зв'язку з підвищеним ризиком розвитку пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, у пацієнтів, які отримують комбіноване лікування з променевою терапією протягом 42 днів (до 49 днів), таким пацієнтам рекомендується проведення профілактичного лікування проти збудника Pneumocystis carinii. Хоча більш частий розвиток пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, асоціюється з більш тривалими термінами лікування препаратом Темодал, підвищену настороженість щодо можливого розвитку пневмоцистної пневмонії слід виявляти щодо всіх пацієнтів, які отримують Темодал, особливо у поєднанні з кортикостероїдами.

Фармакокінетичні показники препарату Темодал у осіб з нормальною функцією печінки та у хворих з порушенням функції печінки слабкого або помірного ступеня тяжкості близькі до порівняння. Даних про застосування препарату Темодал у хворих з вираженим порушенням функції печінки (клас С за шкалою Чайлд-П'ю) або порушенням функції нирок немає. На підставі даних вивчення фармакокінетичних властивостей Темодала є малоймовірним, що хворим навіть із вираженим порушенням функції печінки або нирок може знадобитися зниження дози препарату. Проте при призначенні препарату Темодал таким пацієнтам слід виявляти обережність.

При попаданні вмісту капсули (порошку) на шкіру чи слизові оболонки необхідно промити їх великою кількістю води.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та керування автомобілем

Деякі побічні дії препарату, такі як сонливість та відчуття втоми, можуть негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами або виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

При порушеннях функції нирок

З обережністю слід призначати препарат при вираженій нирковій недостатності.

При порушеннях функції печінки

З обережністю слід призначати препарат при вираженій печінковій недостатності.

Застосування у літньому віці

З обережністю слід призначати препарат пацієнтам старше 70 років.

Застосування в дитячому віці

Протипоказання: дитячий вік до 3 років (рецидивна або прогресуюча злоякісна гліома) або до 18 років (вперше виявлена мультиформна гліобластома або злоякісна меланома).

Умови відпустки з аптек

Препарат відпускається за рецептом.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -----