Тризивір (Trizivir)
Клініко-фармакологічна група
Противірусний препарат, активний щодо ВІЛ
Форма випуску, склад та упаковка
Пігулки, покриті оболонкою (плівковою) зеленувато-блакитного кольору, овальної форми, розміром близько 20.4×10.2 мм, з видавленим написом "GX LL1" на одній стороні.1 таб. абакавір (у формі сульфату)300 мг
ламівудін150 мг
зидовудін300 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна 464.25 мг, натрію крохмалю гліколат (тип А) 64.5 мг, стеарат магнію 20.25 мг. Склад оболонки: Opadry Green 03В11434 (гіпромелоза (Е464) 22.05 мг, титану діоксид (Е171, номер Cl 77891) 8.58 мг, поліетиленгліколь 2.8 мг, барвник FD&C №2/індигокармін (Е132, номер Cl 73015) 1.12 мг, оксид заліза жовтий (Е172, номер Cl 77492) 21-35 мг. 10 шт. - блістери із ПВХ/алюмінієвої фольги (6) - пачки картонні.
Фармакологічна дія
Механізм діїЛамівудин, зидовудин і абакавір - нуклеозидні аналоги, що інгібують зворотну транскриптазу ВІЛ та селективно пригнічують реплікацію ВІЛ-1 та ВІЛ-2.
Всі три активні компоненти Тризивіру проходять послідовні стадії метаболізму за участю внутрішньоклітинних кіназ і перетворюються на відповідні 5'-трифосфати (ТФ). Ламівудин-ТФ, абакавір-ТФ та зидовудін-ТФ є субстратами та конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. Основна противірусна дія активних компонентів Тризивір полягає в їх здатності вбудовуватися у вигляді монофосфату в синтезується ДНК ВІЛ, приводячи до обриву реплікації. Спорідненість ламівудину, абакавіру та зидовудину до ДНК-полімераз клітини-господаря набагато нижче. У культурі клітин in vitro встановлений значний синергізм в інгібуючому ефекті на реплікацію ВІЛ ламівудину з зидовудином. Дія абакавіру з зидовудіном in vitro синергічне, а з ламівудином – адитивне.
Фармакодинамічні ефекти
В отриманих in vitro штамах ВІЛ, стійких до абакавіру, були виявлені мутації в декількох кодонах гена зворотної транскриптази (ВІД) - M184V, K65R, L74V та Y115F. Стійкість ВІЛ до абакавіру in vitro та in vivo формується повільно. Для клінічно значущого збільшення інгібуючої концентрації щодо 50% штамів IC 50 (підвищення IC 50 у 8 разів щодо "дикого" штаму вірусу) потрібні множинні мутації вірусного геному. Штами, стійкі до абакавіру, можуть мати знижену чутливість. до дії ламівудину, зальцитабіну та диданозину, але повністю зберігають чутливість до зидовудину та ставудину. Неефективність комбінації абакавіру, ламівудину та зидовудину. на самому початку лікування зазвичай буває обумовлена лише однією мутацією – M184V, тому використання цієї комбінації зберігає можливість широкого вибору режимів терапії другої. лінії. Перехресна стійкість до абакавіру, зидовудину, ламівудіну та інгібіторів протеази ВІЛ або ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази не відзначалася. Штами ВІЛ зі зниженою чутливістю до абакавіру було виділено у хворих з неконтрольованою реплікацією вірусу, у яких попереднє лікування іншими нуклеозидними інгібіторами. зворотної транскриптази було неефективно.
Клінічна ефективність
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусного лікування, комбінація абакавіру, ламівудину та зидовудину викликає більш стійке зниження вірусного навантаження. протягом 48 тижнів, ніж поєднання ламівудину з зидовудином. У подібній групі хворих приблизно у 70% їх вірусологічна відповідь зберігалася понад 120 тижнів.Застосування комбінації ламівудину, абакавіру та зидовудину в поєднанні з ефавірензем у хворих, які раніше не отримували антиретровірусного лікування, протягом 24 тижнів призводило до зниження вірусного навантаження до рівня 400 копій/мл приблизно у 90% з них, причому у 80% хворих на вірусне навантаження становило менше 50 копій/мл.
Аналіз даних рандомізованого подвійно-сліпого клінічного дослідження комбінацій абакавіру з ламівудином та зидовудином та індинавіру з ламівудином та зидовудином, у дорослих ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, що застосовувалися протягом 48 тижнів, показав порівняльний антивірусний ефект цих комбінацій. Однак у підгрупі пацієнтів з вихідним рівнем РНК ВІЛ-1 у плазмі крові, що перевищує 100 000 копій/мл, комбінація, що містить індинавір, була більш ефективною. При вихідному рівні вірусної РНК нижче 100 000 копій/мл ефективність обох комбінацій однакова.
У клінічному дослідженні, що триває, абакавір-ламівудін-зидовудін і нелфінавір-ламівудін-зидовудін у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусного. лікування, встановлено, що протягом перших 16 тижнів лікування ефективність порівнюваних комбінацій однакова.
У пацієнтів з початково низьким вірусним навантаженням (менше 5000 копій/мл) та середнім стажем противірусної терапії, приєднання абакавіру до вже використовуваної комбінації ламівудину з зидовудином, характеризувалося помірним зниженням вірусного навантаження до 48 тижня терапії. В даний час не існує даних щодо застосування Тризивіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, з великим стажем антиретровірусної терапії, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, не відповідають на лікування і хворих на СНІД (число CD4- лімфоцитів менше 50 клітин/мл3). Ефективність Тризивіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше отримували високо активну антиретровірусну терапію (ВААРТ), залежить від виду та тривалості попереднього лікування, яке могло призвести до формування штамів ВІЛ з перехресною стійкістю до абакавіру, ламівудіну або зидовудіну.
Даних щодо ефективності та безпеки застосування Тризивіру у поєднанні з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеази ВІЛ в даний час недостатньо.
Фармакокінетика
Дослідження у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів виявили подібність фармакокінетичних параметрів абакавіру, ламівудину та зидовудину при їх застосуванні у вигляді фіксованої комбінації – Тризивіру або у вигляді Комбівіру (зидовудін + ламівудін) у поєднанні із Зіагеном (абакавір). Крім того, ці параметри близькі до тих, що були отримані при дослідженні біоеквівалентності Тризивіра у здорових добровольців.
Проведено порівняльне дослідження біоеквівалентності препарату Комбівір та комбінації ламівудину в дозі 150 мг із зидовудином у дозі 300 мг у таблетках, що приймаються спільно натщесерце, а також оцінка впливу їжі на швидкість і ступінь всмоктування. Показано, що при прийомі натще комбівір біоеквівалентний ламівудину в дозі 150 мг у поєднанні з зидовудином. у дозі 300 мг, що використовуються у вигляді окремих препаратів. Проведено порівняльне дослідження біоеквівалентності Тризивіру та комбінації ламівудину в дозі 150 мг із зидовудином у дозі 300 мг та абакавіром у дозі 300 мг, що приймаються разом, а також оцінка впливу їжі на швидкість та ступінь їх всмоктування. Результати аналізу показників AUC0-∞ і Cmax свідчать про те, що Тризивір біоеквівалентний ламівудину в дозі 150 мг у поєднанні з зидовудином у дозі 300 мг та абакавіром у дозі 300 мг у вигляді окремих препаратів, при цьому прийом Тризивіру з їжею не призводив до клінічно значущого. зміни параметрів фармакокінетики препарату. Всмоктування
При прийомі внутрішньо ламівудін, абакавір і зидовудін швидко і добре всмоктуються в ШКТ. Абсолютна біодоступність ламівудину, абакавіру та зидовудину після прийому внутрішньо у дорослих. складає відповідно 80-85%, 83% та 60-70%.
Прийом їжі зменшує швидкість всмоктування активних речовин Тризивіру, що призводить до невеликого зниження максимальної концентрації (Cmax) на 18-32% та збільшення часу досягнення максимальної концентрації приблизно на 1 год, але не відображається на площі під кривою "концентрація-час" (AUC0-∞). Ці зміни фармакокінетичних параметрів не мають клінічної значимості, тому Тризивір можна приймати як з їжею, так і натщесерце. Розподіл
Vd ламівудину, абакавіру та зидовудину при внутрішньовенному введенні становить середньому 1.3, 0.8 і 1.6 л/кг відповідно. Зв'язування ламівудину з основним білком плазми крові, альбуміном, незначно (in vitro менше 36% сироваткового альбуміну), тому фармакокінетика ламівудину має лінійний характер. Зідовудін зв'язується з білками плазми крові на 34-38%. За даними досліджень in vitro, абакавір у терапевтичних дозах зв'язується з білками сироватки приблизно на 49%. Взаємодія активних компонентів Тризивіру з іншими лікарськими засобами за допомогою їх витіснення із сполуки з білками плазми малоймовірно. Таким чином, Тризивір також не повинен вступати в такий варіант взаємодії з лікарськими препаратами, що опосередковується витісненням їх із зв'язку з білками плазми.
Ламівудин, абакавір і зидовудін проникають через гематоенцефалічний бар'єр і виявляється в спинномозковій рідині (СМР). Відношення концентрації ламівудину і зидовудину в сироватці до відповідних концентрацій препаратів у СМР через 2-4 години після прийому внутрішньо становить у середньому близько 0.12 для ламівудину і 0.5 для зидовудину. Справжній ступінь проникнення ламівудину в ЦНС, як і клінічне значення цього явища до цього часу не встановлені.
За даними досліджень у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, абакавір добре проникає у СМР, при цьому AUC абакавіру у СМР становить 30-44% від AUC абакавіру в плазмі. У клінічному дослідженні 1 фази з вивчення фармакокінетики абакавіру показано, що через 1.5 години після введення абакавіру в дозі 300 мкг 2 рази на добу його концентрація в СМР становить 0,14 мкг/мл. При застосуванні абакавіру в дозі 600 мг 2 рази на добу його концентрація в СМР збільшується з 0.13 мкг/мл через 0.5-1 годину після його введення, до 0.74 мкг/мл через 3-4 год. Таким чином, навіть якщо концентрація абакавіру в СМР через 4 години після його введення в дозі 600 мг 2 рази на добу і не досягає максимуму, вона перевищує IC 50 (0.8 мкг/мл або 0.6 мкмоль/л) приблизно в 9 разів. Метаболізм
Оскільки лише незначна частина ламівудину метаболізується в печінці (5-10%), а також через незначне зв'язування з білками плазми, метаболічні взаємодії ламівудину з іншими препаратами малоймовірні. Ламівудін виводиться у незміненому вигляді шляхом ниркової екскреції.
Зідовудін, в основному, метаболізується в печінці. Основним метаболітом зидовудину в плазмі крові та сечі є 5-глюкуронід зидовудину, який виводиться нирками і становить приблизно 50-80% прийнятої дози препарату. Іншим метаболітам зидовудину при парентеральному введенні є 3'-аміно-3'-дезокситимідин (АМТ). Абакавір переважно метаболізується у печінці, лише 2% від прийнятої дози виводиться у незміненому вигляді нирками. У людини абакавір метаболізується, в основному, під дією алкогольдегідрогенази з утворенням 5'- карбонової кислоти та шляхом кон'югації з глюкуроновою кислотою з утворенням 5'-глюкуроніду, які складають близько 66% від загальної кількості введеної дози препарату. Виведення
T 1/2 ламівудину становить 5-7 год. Більше 70% ламівудину виводиться нирками за участю системи транспорту органічних катіонів, сумарний кліренс становить в середньому близько 0,32 л/кг/год. За даними досліджень із внутрішньовенним введенням зидовудину, його кінцевий T 1/2 у плазмі крові становить у середньому 1.1 год, а середній загальний кліренс – 1.6 л/кг/год. Нирковий кліренс зидовудину становить 0.34 л/кг/год, що вказує на клубочкову фільтрацію та активну канальцеву секрецію зидовудину. У хворих з тяжким порушенням функції нирок концентрація зидовудину в плазмі крові зростає. Середнє значення T 1/2 абакавіру становить близько 1.5 год. Тривале застосування абакавіру в дозі 300 мг внутрішньо 2 рази на добу не призводить до суттєвої кумуляції абакавіру. Метаболізується абакавір у печінці, його метаболіти виводяться, в основному, із сечею. Близько 83% препарату у вигляді метаболітів і в незміненому вигляді виводяться нирками, що залишилися. кількість - кишечником.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках
Фармакокінетика препарату у пацієнтів віком від 65 років не вивчалася.
Під час обстеження пацієнтів з порушеною функцією нирок було показано, що виведення ламівудину сповільнюється внаслідок зниження ниркового кліренсу. Якщо кліренс креатиніну (КК) становить менше 50 мл/хв, потрібна адекватна корекція режиму дозування.
Підвищення концентрації зидовудину в плазмі крові спостерігається тільки при вираженому порушенні функції нирок. Оскільки менше 2% абакавіру виводиться нирками у незміненому вигляді, його фармакокінетика у пацієнтів з термінальною нирковою недостатністю не відрізняється від такої у хворих з нормальною функцією нирок.
Оскільки у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (КК нижче 50 мл/хв) може знадобитися зниження дози ламівудину та зидовудину, їм рекомендується призначати монокомпонентні препарати ламівудину, зидовудину та абакавіру.
Нечисленні дані, отримані у пацієнтів з порушеннями функції печінки, свідчать про можливу кумуляцію зидовудину у зв'язку зі зниженням швидкості освіти глюкуроніду. У дослідженнях у хворих з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня не було виявлено суттєвих змін фармакокінетики ламівудину.
Результати дослідження фармакокінетики абакавіру у хворих з порушеннями функції печінки легкого ступеня (5-6 балів за шкалою Чайлд-П'ю) свідчать про збільшення AUC у середньому у 1.89 рази та T1/2 – у 1.58 рази. На показник AUC метаболітів абакавіру зниження функції печінки не впливає, проте швидкість їх утворення та виведення знижується. Тому доза абакавіру має бути знижена у пацієнтів із порушенням функції печінки легкого ступеня. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із порушеннями функції печінки середньої і тяжкого ступеня не вивчалася.
Показання
— ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей віком від 12 років як антиретровірусна терапія.Протипоказання
- Підвищена чутливість до абакавіру, ламівудину або зидовудіну, або будь-якому іншому компоненту таблетки препарату; - Порушення функції печінки; - Виражене зниження кількості нейтрофілів (менше 0.75 х 109/л) або рівня гемоглобіну (менше 7.5 г/дл, або 4.65 ммоль/л); - Термінальна стадія ураження нирок
Дозування
При необхідності відміни або зниження дози одного з активних компонентів препарату Тризивір їх призначають у вигляді окремих препаратів абакавіру (Зіаген), ламівудину (Епівір) та зидовудіна (Ретровір). Рекомендована доза Тризивіру для дорослих та дітей віком від 12 років – по 1 таб. 2 рази на добу незалежно від прийому їжі. Якщо маса тіла підлітка чи дорослого нижче 40 кг, Тризивір не призначають, оскільки доза кожної активної речовини таблетці фіксована, тобто. зниження дози для кожного активної речовини окремо не можливо. Дані з фармакокінетики Тризивіра у осіб віком від 65 років відсутні. У зв'язку з можливістю вікових змін, включаючи зниження функції нирок та гематологічні порушення, призначення Тризивіру особам цієї вікової групи потребує особливої обережності.Порушення функції нирок може вимагати зниження дози ламівудину або зидовудину. У зв'язку з цим пацієнтам з порушеннями функції нирок (КК менше 50 мл/хв) рекомендується призначати абакавір, ламівудін та зидовудин у вигляді окремих препаратів. Пацієнтам з порушеннями функції печінки Тризивір протипоказаний. При рівні гемоглобіну менше 9 г/дл (5.59 ммоль/л) або вмісту нейтрофілів у крові менше 1.0 х 109/л може знадобитися корекція дози зидовудину. При розвитку цих небажаних реакцій абакавір, зидовудин та ламівудін призначають у вигляді окремих препаратів.
Передозування
Симптоми:випадків передозування Тризивіром не відзначалося. Симптоми гострого отруєння зидовудином та ламівудином, відмінні від небажаних реакцій для цих препаратів, невідомі. Випадків летального результату при передозуванні зидовудину та ламівудину не відзначалося. Клінічні дослідження абакавіру при застосуванні в одноразових дозах, не перевищують 1200 мг, і добових, не перевищують 1800 мг, не виявили несподіваних небажаних реакцій. Дія абакавіру у вищих дозах дотепер не вивчено. Лікування:
у разі передозування Тризивіру за хворими встановлюють спостереження для виявлення симптомів отруєння та при необхідності проведення стандартної підтримуюча терапія. Оскільки ламівудин виводиться за допомогою діалізу, при передозуванні Тризивіру можна вдатися до тривалого гемодіалізу, хоча його ефективність в даної ситуації не вивчено. Хоча гемодіаліз та перитонеальний діаліз малоефективні для виведення зидовудину, вони прискорюють елімінацію його метаболіту – глюкуроніду. Наскільки ефективні гемодіаліз та перитонеальний діаліз для видалення абакавіру, дотепер невідомо. Більш детальну інформацію щодо передозування можна отримати у призначених для лікарів інструкціях щодо застосування Зіагена, Епівіра та Ретровіра.
Лікарська взаємодія
Оскільки до складу Тризивіру входять абакавір, ламівудін і зидовудін, він може вступати в ті ж лікарські взаємодії, що і кожен з них окремо. Клінічні дослідження продемонстрували відсутність виражених лікарських взаємодій між абакавіром, ламівудином та зидовудином.Наведені нижче приклади лікарських взаємодій, хоч і не є вичерпними, типові для груп препаратів, які слід призначати з особливою обережністю.
Лікарські взаємодії абакавіру
Дослідження in vitro та аналіз основних шляхів метаболізму абакавіру вказують на те, що його взаємодія з іншими препаратами, опосередкована цитохромом Р450, є малоймовірною. Абакавір не пригнічує метаболічні реакції за участю ізоферменту 3А4 цитохрому Р450. У дослідженнях in vitro показано, що абакавір не знижує активності ізоферментів CYP3A4, CYP2C9 та CYP 2D6. Клінічні дослідження не виявили індукції печінкового метаболізму екзогенних субстанцій під дією абакавіру. Таким чином, взаємодія абакавіру з інгібіторами протеази ВІЛ та іншими препаратами, що метаболізуються за участю основних ізоферментів цитохрому Р450, малоймовірно. Етанол уповільнює метаболізм абакавіру, що призводить до збільшення площі під фармакокінетичною кривою (AUC) на 41%. Проте клінічна значимість цієї зміни невелика. На метаболізм етанолу абакавір не впливає.
Метадон. За даними фармакокінетичного дослідження, застосування абакавіру в дозі 600 мг 2 рази на добу в комбінації з метадоном знижує Cmax абакавіру в плазмі на 35%, збільшує час досягнення Cmax у плазмі на 1 год, але не змінює AUC. Клінічна значимість цих змін невелика. У цьому ж дослідженні встановлено, що абакавір збільшує сумарний кліренс метадону на 22%. У більшості випадків ці зміни також розцінюються як клінічно незначущі, однак у певних ситуаціях може знадобитися зміна дози метадону. Ретиноїди. Ретиноїди, наприклад ізотретиноїн, виводяться за участю алкогольдегідрогенази, тому можуть вступати у взаємодію з абакавіром, проте в даний час даних спеціальних досліджень не проводилося. Лікарські взаємодії ламівудину
Лікарські взаємодії ламівудину малоймовірні, оскільки він метаболізується малою мірою, погано зв'язується з білками плазми і виводиться майже виключно нирками. Тим не менш, при сумісному застосуванні ламівудину з іншими препаратами необхідно враховувати можливість лікарських взаємодій, особливо якщо ці препарати виводяться, в основному нирками. Триметоприм. При одночасному застосуванні триметоприму/сульфаметоксазолу (ко-тримоксазол), 160/180 мг, AUC ламівудину збільшується на 40% за рахунок триметоприму. При нормальній функції нирок така зміна не потребує корекції дози ламівудину. На фармакокінетику триметоприму та сульфаметоксазолу ламівудин не впливає. Взаємодія ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазолу, що використовуються для лікування пневмонії, викликаної Pneumocystis jiroveci (P.carinii), та токсоплазмозу дотепер не вивчено. Залцітабін. Можливе пригнічення внутрішньоклітинного фосфорилювання залцитабіну при одночасному застосуванні його з ламівудином, тому Тризивір не рекомендується застосовувати разом із залцитабіном.
Лікарські взаємодії зидовудину
Метаболізм зидовудину здійснюється, в основному, у печінці за участю реакцій кон'югації та призводить до утворення неактивного глюкуроніду. У зв'язку з цим лікарські засоби, метаболізуються переважно в печінці, особливо з утворенням глюкуронідів, можуть пригнічувати метаболізм зидовудину.
Атоваквон. Зідовудін не впливає на фармакокінетику атоваквону. Однак дані фармакокінетики показують, що автоваквон може знижувати рівень метаболізму зидовудину. глюкуроніду в плазмі (збільшення експозиції зидовудину до 33% та зниження Cmax глюкуроніду до 19%). Спільний прийом зидовудину в дозі 500 або 600 мг на день протягом 3-х тижнів та атоваквону може призвести до збільшення кількості небажаних реакцій через підвищення плазмової концентрації зидовудину. Потрібне ретельне спостереження пацієнтів, які знаходяться на тривалому лікуванні атоваквоном.
Кларитроміцин. Кларитроміцин у таблетованій лікарській формі може знижувати всмоктування зидовудину. Кларитроміцин у таблетках і зидовудін-містять препарати слід приймати з як мінімум двогодинним інтервалом. Ламівудін. Одночасне застосування зидовудину і ламівудину призводить до підвищення Cmax зидовудину в плазмі – на 28% та збільшення AUC зидовудину на 13%, що оцінюється як клінічно незначне і не змінює профіль безпеки обох компонентів Тризивіру і тому не вимагає корекції режиму дозування. Зідовудін не впливає на фармакокінетику ламівудину. Фенітоїн. У деяких хворих, які застосовували фенітоїн одночасно з зидовудіном, концентрація фенітоїну в крові знижувалася, а в одного хворого, навпаки, відзначалося її підвищення. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю концентрації фенітоїну в крові у разі його застосування разом із Тризивіром.
Пробенецид. Згідно з нечисленними даними, пробенецид, пригнічуючи кон'югацію зидовудину з глюкуроновою кислотою, збільшує його Т1/2 та AUC. Виведення зидовудину у вигляді глюкуроніду (і, можливо, у вільному вигляді) нирками під дією пробенециду сповільнюється. Рифампіцин. Згідно з нечисленними даними, рифампіцин зменшує AUC зидовудину на 48%±34%. Клінічна значимість цих даних нині неясна.
Ставудін. Зідовудін може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину, тому призначати ставудин у поєднанні з Тризивіром не рекомендується.
Супутнє призначення вальпроєвої кислоти, флуконазолу або метадону з зидовудіном може призводити до збільшення AUC зидовудину та відповідного зниження його кліренсу. Незважаючи на те, що клінічне значення даного явища невідоме, необхідно забезпечити пильне медичне спостереження щодо можливих проявів токсичності. зидовудіна. Існують і інші препарати, здатні впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного зв'язування з глюкуроновою кислотою або прямої інгібуючої дії на мікросомальні ферменти печінки, наприклад: ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазезепам дапсон та ізопринозин. Перш ніж призначати якийсь із цих препаратів у поєднанні з Тризивіром, необхідно ретельно зважити можливість їх взаємодій, особливо, якщо планується тривале лікування.
Одночасне застосування зидовудину та препаратів з нефротоксичною та мієлосупресивною дією (пентамідину для системного застосування, дапсону, піриметаміну, ко-тримоксазолу, амфотерицину, флуцитозину, ганцикловіру, інтерферону, вінкрістину, вінбластину та доксорубіцину), особливо в режимі екстреного лікування, підвищує ризик розвитку небажаних реакцій зидовудину. Якщо уникнути застосування цих препаратів у поєднанні з Тризивіром не можна, то лікування проводять під ретельним контролем функції нирок та гематологічних. показників, а у разі потреби дозу одного або декількох препаратів знижують.
Супутнє застосування рибавірину та зидовудину в деяких випадках призводило до підвищеного ризику виникнення анемії, цей факт особливо важливий для пацієнтів, в анамнезі яких відзначалася зидовудін-індукована анемія. Оскільки лікування Тризивіром не виключає ризику опортуністичних інфекцій, для їх профілактики може знадобитися протимікробна терапія ко-тримоксазолом, пентамідином у вигляді інгаляцій, піриметаміном та ацикловіром. Згідно з нечисленними даними клінічних випробувань, суттєвого збільшення ризику розвитку небажаних реакцій зидовудину ці препарати не викликають.
Вагітність та лактація
Вплив абакавіру, ламівудину і зидовудину на фертильність у жінок досі не вивчений. Щодо зидовудину показано, що його застосування у чоловіків не впливає на число, морфологію та рухливість сперматозоїдів. Безпека застосування Тризивіру у жінок під час вагітності досі не вивчена. Є лише дані експериментальних досліджень про вплив абакавіру, ламівудину та зидовудину на розвиток плода у тварин. Тому під час вагітності Тризивір призначають лише у тому випадку, якщо передбачувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Є дані про незначне транзиторне підвищення концентрації молочної кислоти в сироватці, можливо, внаслідок мітохондріальних порушень, у новонароджених та немовлят, матері яких під час вагітності та в перинтальному періоді приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Клінічна значимість цього в даний час не встановлена. Крім того, є окремі повідомлення про затримку розвитку, судомні напади та інші неврологічні порушення. Однак причинний зв'язок цих порушень з дією нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час внутрішньоутробного та післяпологового періодів не встановлено. Ці дані не скасовують існуючих рекомендацій щодо проведення антиретровірусного лікування під час вагітності для запобігання вертикальній передачі ВІЛ.Фахівці рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам, коли це можливо, уникати годування дитини грудьми, щоб запобігти зараженню ВІЛ. Концентрація ламівудину та зидовудину в грудному молоці можна порівняти з їх концентрацією в сироватці. Передбачається, хоча це не доведено, що абакавір також виділяється з грудним молоком. Жінкам, приймаючим Тризивір, не рекомендується годувати дитину грудьми. Побічні дії Оскільки до складу Тризивіру входять абакавір, ламівудін і зидовудін, він може викликати ті ж небажані реакції, що й ці три препарати окремо (таб.1). У відносинах великої кількості з наведених нижче небажаних явищ достовірно невідомо, чи пов'язані вони з дією активного інгредієнта, а також з дією широкого спектру зазвичай призначаються препаратів для лікування ВІЛ-інфекції, або небажані явища, що реєструються, є результатом патологічних процесів, що лежать в основі захворювання.
Даних, необхідних для всебічної оцінки безпеки застосування Тризивіру, досі недостатньо.
Гіперчутливість до абакавіру. За даними клінічних досліджень, приблизно у 5% хворих, які приймають абакавір, відзначається реакція гіперчутливості, в окремих випадках зі смертельними наслідками. Для цієї реакції характерна поліорганна поразка. У більшості хворих з гіперчутливістю при розвитку цієї реакції відзначаються лихоманка та/або висип (зазвичай макуло-папульозна або уртикарна), які є частиною проявів даного синдрому, хоча в деяких випадках ці симптоми відсутні. Симптоми цієї реакції можуть з'являтися у будь-який час після початку лікування абакавіром, проте найчастіше вони виникають протягом перших 6 тижнів лікування (медіана часу початку) цієї реакції – 11 діб).
Прояви реакції гіперчутливості наведені нижче.
З боку шкіри та придатків шкіри: висипання (зазвичай макуло-папульозна або уртикарна).
З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, біль у животі, виразка слизової оболонки рота, гепатит.
З боку дихальної системи: задишка, кашель, біль у горлі, респіраторний дистрес-синдром дорослих, дихальна недостатність.
З боку нервової системи: головний біль, парестезія.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: лімфопенія.
З боку печінки та підшлункової залози: підвищення активності ферментів печінки, печінкова недостатність.
З боку опорно-рухової системи: міалгія, рідко – міоліз, артралгія, підвищення активності креатинфосфокінази.
З боку сечовидільної системи: підвищення концентрації креатиніну в плазмі, ниркова недостатність.
Інші: лихоманка, стомлюваність, нездужання, сонливість, набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотонія, кон'юнктивіт, анафілактичні реакції.
Хворі з гіперчутливістю до абакавір спочатку можуть прийняти її за яке-небудь захворювання легких і дихальних шляхів (пневмонію, бронхіт, фарингіт), грипоподібний синдром, гастроентерит або небажані реакції інших препаратів У зв'язку з цим хворі можуть продовжувати прийом абакавіру або відновити його, що загрожує важкими наслідками, аж до смертельного результату. Тому при появі будь-яких із перелічених симптомів необхідне ретельне обстеження пацієнта для виключення гіперчутливості. Якщо виключити реакцію гіперчутливості не можна, то повторне призначення Тризивіру або інших препаратів, які містять абакавір. (Ківекса, Зіаген), суворо протипоказано. Якщо при розвитку гіперчутливості хворі продовжують приймати абакавір, то її симптоми стають більш вираженими, а при скасуванні абакавіру вони зазвичай зникають. Відновлення лікування абакавіром у хворих з реакцією гіперчутливості в анамнезі протягом кількох годин призводить до повторної реакції. Повторна реакція гіперчутливість може протікати важче, ніж перша, і виявлятися загрозливому життю артеріальною гіпотонією, аж до летального результату. При розвитку реакції гіперчутливості хворий повинен назавжди відмовитися від застосування Тризивіру та інших абакавір-вмісних препаратів (Ківекса, Зіаген).
Іноді реакція гіперчутливості розвиваються при відновленні лікування абакавіром після відміни, спричиненої появою всього одного з основних симптомів цієї реакції (висипання, лихоманки, нездужання/стому, порушень з боку шлунково-кишкового тракту або дихальної системи).
У поодиноких випадках ця реакція виникає при відновленні лікування у хворих, у яких до відміни препарату не відзначалося симптомів гіперчутливості. до препарату.
Препарат слід зберігати при температурі не вище 30°С, у недоступному для дітей місці. Термін придатності – 2 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності.
Особливі вказівки
Гіперчутливість до абакавіру
За даними клінічних досліджень, приблизно у 5% хворих, які приймають абакавір, розвивається гіперчутливість до препарату, в поодиноких випадках з летальним кінцем.
Фактори ризику
У клінічних дослідженнях було показано, що носій алеля HLA-B*5701 значно збільшує ризик розвитку реакції гіперчутливості до абакавіру У проспективному клінічному дослідженні CNA 106030 (PREDICT-1) пацієнтам з наявністю алелю HLA-B*5701 препарати абакавіру не призначалися, що дозволило суттєво знизити частоту виникнення клінічно підозрюваних реакцій гіперчутливості з 7.8% (66 пацієнтів із 847) до 3.4% (27 із 803) (р<0.0001), а також частоту розвитку реакцій гіперчутливості, підтверджених шкірно-аплікаційною пробою з 2.7% (23 пацієнтів з 842) до 0.0% (0 пацієнтів з 802) (Р<0,0001). Таким чином, ґрунтуючись на результатах даного дослідження, було показано, що реакції гіперчутливості до абакавіру розвиваються у пацієнтів-носіїв алелю HLA-B*5701 із частотою 48-61% порівняно з пацієнтами, у яких цей аллель відсутній (частота виникнення реакцій гіперчутливості 0-4%).
Рекомендовано проводити скринінг на носійство алелю HLA-B*5701 у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, яким раніше не призначалися абакавір-містять препарати. Використання препаратів абакавіру не рекомендується у таких пацієнтів і має розглядатися лише у виняткових випадках при ретельному медичному спостереженні, коли потенційна користь перевищує ризик використання препарату. Клінічний діагноз підозрюваної реакції гіперчутливості повинен залишатися основою для прийняття рішення використання абакавір-вмісних препаратів у всіх пацієнтів. Навіть у разі відсутності алелю HLA-B*5701 абакавір необхідно скасовувати і не відновлювати його прийом у всіх випадках, коли реакцію гіперчутливості не можна виключити, керуючись клінічними даними, через потенційний ризик розвитку важких небажаних реакцій або навіть смерті.Клінічна картина
Реакція гіперчутливості характеризується появою симптомів поліорганного ураження. При цьому у більшості пацієнтів відзначається поява лихоманки та/або висипки. До інших можливих симптомів гіперчутливості відносяться: слабкість, нездужання, сонливість, симптоми ураження шлунково-кишкового тракту (такі як: нудота, блювання, діарея, біль у животі), симптоми ураження органів дихання (такі як: задишка, біль у горлі, кашель), а також рентгенологічні ознаки ураження органів грудної клітки (головним чином, обмежені інфільтрати). Симптоми реакції гіперчутливості при лікуванні абакавіром можуть спостерігатися у будь-який час, проте, як правило, з'являються протягом перших шести тижнів прийому препарату. При продовженні лікування тяжкість симптомів наростає, і вони можуть приймати загрозливий для життя характер. У більшості випадків подібні симптоми зникають при припиненні прийому абакавіру.
Деякі пацієнти з гіперчутливістю спочатку вважали, що страждають від респіраторних (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або грипоподібних захворювань, гастроентериту чи реакції на інші лікарські препарати. У зв'язку з цим реакція гіперчутливості діагностувалася не відразу, і пацієнти продовжували (або поновлювали) прийом препарату. Це спричиняло розвиток більш важкої реакції гіперчутливості (аж до летального результату). Зважаючи на це, необхідно враховувати можливість розвитку такої реакції та виключити її у пацієнтів, які мають симптоми цих захворювань.Якщо виключити наявність реакції гіперчутливості неможливо, відновлювати прийом препарату Тризивір або будь-якого іншого лікарського абакавір-вмісного препарату (Зіаген, Ківекса), не слід.
Симптоми, зумовлені реакцією гіперчутливості, посилювалися при продовженні лікування і зазвичай зникали після припинення прийому абакавіру.
Відновлення прийому абакавіру після реакції гіперчутливості протягом декількох годин призводить до швидкого повернення симптомів. Рецидив реакції гіперчутливість може мати більш важкий, порівняно з першою реакцією, характер і супроводжуватися загрозливим для життя зниженням артеріального тиску (аж до летального исхода). Пацієнти, у яких виникла така реакція гіперчутливості, повинні припинити і ніколи не відновлювати прийом препарату Тризивір, а також будь-яких інших лікарських препаратів, що містять абакавір (Зіаген, Ківекса).
Є одиничні повідомлення про розвиток реакції гіперчутливості. після відновлення прийому абакавіру, скасованого при появі окремих ключових симптомів гіперчутливості (висипання, лихоманка, слабкість/нездужання, шлунково-кишкові розлади чи симптоми ураження органів дихання). У дуже поодиноких випадках повідомлялося про розвиток реакції гіперчутливості після відновлення прийому препарату пацієнтами, у яких раніше симптомів гіперчутливості не було зазначено.
Лікування
Пацієнти, у яких з'являлися ознаки та симптоми гіперчутливості, ПОВИННІ негайно звернутися до свого лікаря за консультацією. При постановці діагнозу гіперчутливості слід негайно припинити прийом препарату Тризивір. НІКОЛИ НЕ Слід відновлювати лікування препаратом Тризивір та іншими лікарськими препаратами, які містять абакавір (Зіаген, Ківекса), після виникнення реакції гіперчутливості. Це пов'язано з загрозою появи протягом кілька годин після відновлення прийому препарату виражених симптомів (включаючи загрозливу для життя гіпотензію), які можуть призвести до смерті.
Для профілактики відстроченого виявлення та зниження ризику розвитку гіперчутливості, що загрожує життю, слід повністю припинити прийом препарату Тризивір при неможливості виключення гіперчутливості, навіть при потенційній наявності інших захворювань (захворювання органів дихання, грипоподібні захворювання, гастроентерит, реакції на прийом інших лікарських засобів). Не слід відновлювати лікування препаратом Тризивір та іншими лікарськими препаратами, що містять абакавір (Зіаген, Ківекса), навіть у разі появи симптомів гіперчутливості при повторному прийомі інших лікарських препаратів.
Попереджувальна карта з інформацією для пацієнтів про реакцію гіперчутливості знаходиться в упаковці. Тризивір
У разі припинення лікування препаратом Тризивір, перед поновленням прийому препарату слід ретельно вивчити причину відмови від застосування препарату та переконатися у відсутності у пацієнта симптомів реакції гіперчутливості. Не слід відновлювати прийом препарату Тризивір та інших лікарських засобів. препаратів, що містять абакавір (Зіаген, Ківекса), при неможливості виключення реакції гіперчутливості.
Описані нечисленні випадки розвитку реакції гіперчутливості при відновленні лікування абакавіром після його відміни у зв'язку з появою будь-якого одного з типових симптомів гіперчутливості (висипання, лихоманка, нездужання, стомлюваність, шлунково-кишкові порушення та порушення з боку дихальної системи). Оскільки у всіх таких випадках виключити реакцію гіперчутливості не можна і, беручи до уваги дані про тяжчу її течію при повторному застосуванні абакавіру, відновлення терапії препаратом Тризивір або іншим абакавір-містким препаратом (Зіаген, Ківекса) у цих хворих не рекомендується.
Реакція гіперчутливості відзначалася, хоча і вкрай рідко, навіть при відновленні лікування даним препаратом хворих, у яких симптоми цієї реакції раніше не спостерігалися, і перерва в прийомі препарату, що містить абакавір, була пов'язана з іншими причинами. У такому випадку відновлення прийому препарату можливе, проте вимагає наявності у хворого або оточуючих людей швидкого доступу до медичної допомоги.
Важлива інформація для пацієнтів
Лікар, який призначає препарат, повинен переконатися, що наведена нижче інформація про реакцію гіперчутливості доведена до відома пацієнта в повному обсязі:— пацієнти повинні бути попереджені про ризик розвитку реакції гіперчутливості на абакавір, яка може призвести до виникненню загрозливого життя ускладнень або смерті; - при появі ознак або симптомів, можливо зумовлених реакцією гіперчутливості, пацієнти ПОВИННІ НЕГАЙНО звернутися до свого лікаря; - пацієнти з гіперчутливістю до абакавіру ніколи не повинні приймати препарат Тризивір та інші лікарські абакавір-вмісні препарати (Зіаген, Ківекса); - щоб уникнути ризику відновлення прийому препарату пацієнти, у яких відзначалася реакція гіперчутливості, повинні повернути таблетки, що залишилися, лікарю, який призначив даний препарат.
— пацієнти, які припинили прийом препарату Тризивір з будь-якої причини (наприклад, у зв'язку з розвитком побічних ефектів), перед поновленням прийому препарату повинні проконсультуватися зі своїм лікарем.
— Кожен пацієнт повинен ознайомитися з попереджувальною карткою, що додається до препарату. Пацієнтам слід нагадати, що вони повинні завжди мати при собі попереджувальну картку, що додається до препарату.
Лактоацидоз, гепатомегалія та жирова дистрофія печінки
Є повідомлення про розвиток лактоацидозу, гепатомегалії та жирової дистрофії печінки, у тому числі з летальним результатом, внаслідок антиретровірусної терапії аналогами нуклеозидів у вигляді окремих препаратів, включаючи абакавір, ламівудін і зидовудін або їх комбінацій. У більшості випадків ці ускладнення виникають у жінок. Симптоми, що вказують на лактоацидоз, включають загальну слабкість, зниження апетиту, швидке схуднення неясної етіології, порушення з боку шлунково-кишкового тракту та порушення з боку дихальної системи (задишка та тахіпное).
Застосування Тризивіру у будь-якого пацієнта потребує обережності, особливо за наявності факторів ризику ураження печінки. При появі клінічних або лабораторних ознак лактоацидозу або гепатотоксичної дії (може проявлятися гепатомегалією та жировою дистрофією печінки, навіть за відсутності вираженого підвищення активності амінотрансфераз) лікування Тризивіром необхідно припинити.
Перерозподіл підшкірно-жирової клітковини
Лікування комбінованими антиретровірусними засобами може супроводжуватися одним або декількома з перерахованих симптомів: ожирінням, перерозподілом підшкірно-жирової клітковини з жировими відкладеннями на обличчі, тулубі, шиї (“горб буйвола”), атрофією периферичних м'язів та м'язів обличчя, гінекомастією, підвищенням концентрації ліпідів у сироватці та рівня глюкози в крові.
Всі ці симптоми відносяться до проявів ліподистрофії. Один чи кілька з цих симптомів можуть виникати при лікуванні будь-якими інгібіторами протеази ВІЛ та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Однак ризик цих небажаних реакцій при лікуванні різними препаратами цих двох груп неоднаковий. Ліподистрофія має складну етіологію і може розвиватися під дією різних факторів, які можуть діяти синергічно. Наприклад, важливу роль у її розвитку відіграють сама ВІЛ-інфекція, літній вік пацієнта та тривалість антиретровірусного лікування.
Віддалені наслідки цих небажаних явищ поки невідомі.
При фізикальному обстеженні необхідно звертати увагу на перерозподіл підшкірно-жирової клітковини. Лабораторне дослідження повинно включати визначення концентрації ліпідів у сироватці та рівня глюкози в крові. При порушенні ліпідного обміну призначають відповідне лікування.
Гематологічні небажані реакції
Лікування зидовудином може призводити до розвитку анемії, нейтропенії та лейкопенії (зазвичай вторинна за рахунок нейтропенії). Ці ускладнення частіше виникають при лікуванні високими дозами зидовудину (1200-1500 мг/добу), а також у випадках, коли до початку лікування у пацієнта спостерігається пригнічення кровотворення, зокрема, у пізніх стадіях ВІЛ-інфекції. У зв'язку з цим у хворих, які приймають Тризивір, необхідно ретельно оцінювати гематологічні показники. виникають зазвичай не раніше, ніж через 4-6 тижнів після початку лікування. У пізніх стадіях ВІЛ-інфекції протягом перших трьох місяців лікування аналіз крові рекомендується проводити принаймні кожні 2 тижні, згодом щонайменше – щомісяця. Для терапії, розпочатої на ранній стадії ВІЛ-інфекції, гематологічні побічні ефекти нетипові. Залежно від загального стану пацієнтів аналіз крові можна проводити рідше, наприклад, кожні 1-3 місяці. При розвитку тяжкої анемії та розвитку вираженої мієлосупресії під дією Тризивіру, а також за наявності гематологічних порушень до початку лікування, наприклад, при рівні гемоглобіну нижче 9 г/дл (5.59 ммоль/л) або вміст нейтрофілів нижче 1.0 х 10, може знадобитися корекція дози зидовудину. Оскільки змінити дозу зидовудину у складі Тризивіру не можна, таким хворим призначають окремі препарати зидовудину, абакавіру та ламівудину.Панкреатит
На фоні лікування абакавіром, ламівудином і зидовудином в поодиноких випадках розвиваються панкреатит, хоча досі неясно, чи зумовлений він дією цих препаратів чи є наслідком ВІЛ-інфекції. При появі клінічних чи лабораторних ознак панкреатиту лікування Тризивіром негайно припиняють.
Супутній гепатит В
Клінічні дослідження та післяреєстраційний аналіз небажаних реакцій ламівудину показують, що у деяких хворих на хронічний гепатит В при відміні ламівудину виникають клінічні та лабораторні ознаки рецидиву захворювання, що на тлі декомпенсації функції печінки, може призводити до дуже тяжких наслідків. У хворих із супутнім гепатитом У разі скасування Тризивіру необхідно регулярно оцінювати функцію печінки та визначати маркери реплікації HBV .
Супутній гепатит С
Причини посилення анемії на фоні прийому рибавірину при супутній антиретровірусній терапії зидовудином недостатньо вивчені, тому не рекомендується поєднувати препарати, що містять зидовудін з рибавірином; якщо ж зидовудін вже входить до комбінованої антиретровірусної терапії, такий режим лікування повинен бути переглянутий, особливо для пацієнтів, які мають в анамнезі анемію при прийомі зидовудину.
Синдром відновлення імунітету
За наявності у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом безсимптомних опортуністичних інфекцій або їх залишкових явищ на момент початку антиретровірусна терапія (АРТ) її проведення може активізувати запальний процес і призвести до посилення симптоматики опортуністичних інфекцій або іншим тяжким наслідків. Зазвичай, ці реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку АРТ. Як приклад можна навести цитомегаловірусний реніт, генералізовану або осередкову інфекцію, викликану мікобактеріями, і пневмонію, викликану Pneumocystis jiroveci (P.carinii). Поява будь-яких симптомів запалення потребує негайного обстеження та, при необхідності, лікування.
Опортуністичні інфекції
Застосування Тризивіра інших антиретровірусних препаратів не виключає можливості розвитку опортуністичних інфекцій чи інших ускладнень ВІЛ-інфекції, тому хворі мають залишатися під спостереженням лікаря, який має досвід лікування цих захворювань.
Передача ВІЛ-інфекції
Пацієнтам необхідно пояснити, що проведення антиретровірусної терапії, в т.ч. із застосуванням Тризивіру, не знижує ризик передачі ВІЛ іншим особам статевим і парентеральним шляхом, і тому не скасовує необхідності дотримання відповідних запобіжних заходів.
Інфаркт міокарда
В результаті проспективного, спостережливого, епідеміологічного дослідження з метою вивчення частоти виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, одержують комбіновану антиретровірусну терапію, виявився зв'язок попереднього, протягом 6 місяців, прийому абакавіру з підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда. За даними узагальненого аналізу клінічних досліджень, які спонсорували компанія ГлаксоСмітКляйн, не спостерігалося підвищення ризику інфаркту міокарда, пов'язаного з прийомом абакавіра. Біологічні механізми, які пояснюють потенційно підвищений ризик, невідомі. Загалом, доступні дані, отримані із спостережних когортних та контрольованих клінічних досліджень, не дозволяють однозначно визначити зв'язок терапії абакавіром та ризиком інфаркту міокарда.
Тим не менш, з обережністю слід призначати антиретровірусну терапію, включаючи препарати, що містять абакавір, пацієнтам з можливим ризиком виникнення ІХС. Необхідно вжити всіх заходів для мінімалізації факторів ризику, що модифікуються (таких, як артеріальна гіпертонія, дисліпідемія, цукровий діабет і куріння).
Супутнє лікування
Пацієнтів слід застерегти від самолікування з використанням будь-яких препаратів.
Підбір доз
При необхідності індивідуального підбору доз призначають окремі препарати абакавіру, ламівудину та зидовудину. Однак у цьому випадку лікар повинен ознайомитися з інформацією щодо кожного з цих препаратів.
Вплив на здатність до водіння автотранспорту та управлінню механізмами Дослідження впливу Тризивіру та вхідних до його складу діючих речовин (абакавіру, ламівудину) і зидовудіна) на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Фармакологічні властивості діючих речовин не дозволяють передбачити вплив Тризивір на ці види діяльності. При оцінці здатності хворого керувати автотранспортом та працювати з механізмами слід враховувати його клінічний стан і весь спектр небажаних реакцій Тризивіра.
При порушеннях функції нирок
Порушення функції нирок може вимагати зниження дози ламівудину або зидовудину. У зв'язку з цим, пацієнтам з порушеннями функції нирок (КК менше 50 мл/хв), рекомендується призначати абакавір, ламівудін та зидовудин у вигляді окремих препаратів.
При порушеннях функції печінки
Протипоказано: порушення функції печінки.
Застосування в літньому віці
Дані по фармакокінетиці Тризивіра у осіб старше 65 років відсутні. У зв'язку з можливістю вікових змін, включаючи зниження функції нирок та гематологічні порушення, призначення Тризивіру особам цієї вікової групи потребує особливої обережності.
Застосування в дитячому віці
Препарат призначають дітям віком від 12 років.
Умови відпустки з аптек
Препарат відпускається по рецепту.
З питань придбання оригінального
препарату Тризивір звертайтеся за наступними телефонами +7-915-405-1002
(Росія), +972-52-398-37-66
(Ізраїль) або залиште
заявку на безкоштовну консультацію.
