Велкейд. Інструкція із застосування.

Клініко-фармакологічна група

Протипухлинний препарат

Форма випуску, склад та упаковка

Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньовенного та підшкірного введення у вигляді білої або майже білої ліофілізованої маси або порошку.

Активна речовина: бортезоміб (PS-341) 3.5 мг

допоміжні речовини: манітол - 35 мг, азот - q.s.

38.5 мг – флакони скляні місткістю 10 мл (1) – блістери (1) – пачки картонні.

Показання

- Множинна мієлома;

- мантійноклітинна лімфома у хворих, які раніше отримали, принаймні, 1 лінію терапії.

Протипоказання

— підвищена чутливість до бортезомібу, бору та манітолу;

- гострі дифузні та інфільтративні захворювання легень;

- Поразка перикарда;

- Вагітність;

- Період лактації (грудного вигодовування);

- Дитячий вік (відсутність досвіду застосування).

З обережністю:

— порушення функції печінки середнього та тяжкого ступеня;

- тяжкі порушення функції нирок;

- судоми або епілепсія в анамнезі;

- непритомність;

- діабетична невропатія в анамнезі;

- Одночасний прийом гіпотензивних препаратів;

- зневоднення на фоні діареї або блювання;

- Запор;

- Ризик розвитку хронічної серцевої недостатності;

- одночасне застосування інгібіторів або субстратів ізоферменту CYP3A4, субстратів ізоферменту CYP2C9, пероральних гіпоглікемічних препаратів.

Дозування

Велкейд показаний тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення.

При інтратекальному введенні було зафіксовано випадки смерті.

При внутрішньовенному введенні концентрація розчину повинна становити 1 мг/мл. При підшкірному введенні концентрація розчину повинна становити 2.5 мг/мл.

Концентрацію розчину слід розраховувати дуже ретельно у зв'язку з різницею концентрацій розчину для внутрішньовенного введення та розчину для внутрішньовенного введення.

Монотерапія

Препарат вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 сек і п/к.

Рекомендована початкова доза бортезомібу становить 1.3 мг/м2 площі поверхні тіла 2 рази на тиждень протягом 2 тижнів (дні 1, 4, 8 та 11) з наступною 10-денною перервою (дні 12-21). Між введенням послідовних доз препарату Велкейд має пройти щонайменше 72 год.

Ступінь клінічної відповіді рекомендується оцінювати після проведення 3 та 5 циклів лікування.

У разі досягнення повної клінічної відповіді рекомендується проведення 2 додаткових циклів лікування.

При тривалості лікування більше 8 циклів Велкейд можна застосовувати за стандартною схемою або за схемою підтримуючої терапії - щотижня протягом 4 тижнів (1,8, 15, 22 дні) з наступним 13-денним періодом відпочинку (23-35 дні).

Пацієнтам, у яких терапія Велкейдом не показала клінічної відповіді (прогресування або стабілізація захворювання після 2 або 4 циклів відповідно), може бути призначена комбінація дексаметазону у високих дозах з Велкейдом.

У цьому випадку дексаметазон у дозі 40 мг призначають внутрішньо з кожною дозою препарату Велкейд: 20 мг на день введення препарату Велкейд та 20 мг наступного дня після введення препарату Велкейд. Таким чином, дексаметазон слід приймати у 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 та 12 дні, сумарно – 160 мг за 3 тижні.

Рекомендації щодо корекції дози та режиму введення препарату Велкейд

При розвитку гематологічної токсичності 4-го ступеня або будь-якого негематологічного токсичного ефекту 3-го ступеня, за винятком невропатії, лікування препаратом Велкейд слід призупинити. Після зникнення симптомів токсичності лікування препаратом Велкейд можна відновити у дозі, зниженій на 25% (дозу 1.3 мг/м2 знижують до 1 мг/м2, дозу 1 мг/м2 знижують до 700 мкг/м2).

При появі пов'язаної із застосуванням препарату Велкейд нейропатичного болю та/або периферичної сенсорної потрібна корекція дози препарату.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Ступінь порушення функцій нирок не впливає на фармакокінетику Велкейда. Тому для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози не потрібна. Оскільки діаліз може знижувати концентрацію бортезомібу в крові, препарат слід вводити після проведення діалізу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня не потрібна зміна початкової дози. Слід призначати дозу, що рекомендується. Пацієнтам з порушеннями функції печінки середнього та тяжкого ступеня Велкейд слід призначати у зменшеній дозі 700 мкг/м2 протягом першого циклу. Слід розглянути можливість збільшення дози до 1 мг/м2 або подальше зменшення дози до 500 мкг/м2 у наступних циклах залежно від переносимості.

Комбінована терапія

Велкейд вводять внутрішньовенно струминно протягом 3-5 сек або підшкірно в комбінації з мелфаланом і преднізоном, що приймаються внутрішньо. Проводять дев'ять 6-тижневих циклів. У циклах 1-4 Велкейд застосовують 2 рази на тиждень (дні 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 та 32), а в циклах 5-9 - 1 раз на тиждень (дні 1, 8, 22 та 29) ).

Передозування

Симптоми: перевищення рекомендованої дози більш ніж у 2 рази супроводжувалося гострим падінням артеріального тиску та тромбоцитопенією зі смертельним наслідком.

Лікування: у разі передозування рекомендується ретельно контролювати показники життєвих функцій хворого та проводити відповідну терапію для підтримки АТ (інфузійна терапія, судинозвужувальні та/або інотропні препарати) та температури тіла. Специфічний антидот до бортезомібу не відомий.

Лікарська взаємодія

У дослідженнях in vitro бортезоміб виявляв властивості слабкого інгібітору ізоферментів CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYPЗА4. Виходячи з незначного вкладу CYP2D6 у метаболізм бортезомібу (7%), у людей з низькою активністю цього ферменту не очікується зміни загального розподілу препарату.

Дослідження лікарської взаємодії з активним інгібітором ізоферменту CYP3A4 кетоконазол показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу в середньому на 35%. Тому слід ретельно спостерігати за хворими, які отримують одночасно бортезоміб та активний інгібітор ізоферменту CYP3A4 (кетоконазол, ритонавір).

У дослідженні лікарської взаємодії з активним інгібітором CYP2C19 омепразолом не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу.

Дослідження впливу лікарської взаємодії з рифампіцином – сильним індуктором ізоферменту CYP3A4 – на фармакокінетику препарату Велкейд показало зниження середніх значень AUC для бортезомібу в середньому на 45%. Тому рекомендується застосовувати Велкейд разом із сильними індукторами CYP3A4, т.к. ефективність терапії може бути знижена. До індукторів CYP3A4 відносяться рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал та звіробій продірявлений. У тому ж дослідженні оцінювали ефект дексаметазону - слабшого індуктора CYP3A4. Виходячи з результатів дослідження не виявлено суттєвої зміни фармакокінетики бортезомібу.

Дослідження лікарської взаємодії з комбінацією мелфалан-преднізону показало збільшення середніх значень AUC бортезомібу на 17%. Ця зміна вважається клінічно не значущою.

У хворих на цукровий діабет, які отримували пероральні гіпоглікемічні препарати, зареєстровані випадки гіпоглікемії та гіперглікемії.

При застосуванні бортезомібу в поєднанні з препаратами, які можуть асоціюватися з периферичною невропатією (такі як аміодарон, противірусні засоби, ізоніазид, нітрофурантоїн або статини) та препаратами, що знижують АТ, слід бути обережними.

Побічні дії

В цілому, показники безпеки препарату Велкейд при застосуванні як монотерапія подібні до відповідних показників при застосуванні Велкейда в комбінації з мелфаланом і преднізоном.

Нижче наведено небажані побічні ефекти, які були розцінені як імовірно або, можливо, пов'язані із застосуванням препарату Велкейд.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, анемія, нейтропенія, лейкопенія, лімфопенія, панцитопенія, фебрильна нейтропенія, гемолітична анемія, тромбоцитопенічна пурпура, лімфаденопатія, дисемія, лімфаденопатія;

З боку серцево-судинної системи: зупинка серця, кардіогенний шок, інфаркт міокарда, стенокардія, розвиток та загострення хронічної серцевої недостатності, гіпокінезія шлуночків, набряк легень (в т.ч. гострий), зупинка синусового вузла, повна AV-блокада, тахікардія (в т.ч. синусова та суправентрикулярна), аритмія, фібриляція передсердь, відчуття серцебиття, зниження артеріального тиску, ортостатична та постуральна гіпотензія, флебіт, гематома, підвищення артеріального тиску, тріпотіння передсердь, брадикардія , субарахноїдальний крововилив, васкуліт, інсульт, застій крові в легенях, легенева гіпертензія, петехії, екхімоз, пурпура, зміна забарвлення вен, набухання вен, кровоточивість ран, припливи крові, зниження фракції викиду лівого шлуночка, тампонада легеневої артерії; емболія периферичних судин.

З боку дихальної системи: задишка, носова кровотеча, кашель, ринорея, зупинка дихання, гіпоксія, плевральний випіт, бронхоспазм, респіраторний алкалоз, тахіпное, свистяче дихання, закладеність носа, хрипота, риніт, , болі в ділянці грудної клітки, біль у придаткових пазухах носа, відчуття сором'язливості в горлі, кровохаркання, пневмоніт, пневмонія (в т.ч. інтерстиціальна), синдром гострої дихальної недостатності, гостра дифузна інфільтративна ураження легень, легенева гіпертензія, дихальна крововилив у легеню.

З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, запор, зниження апетиту, болі в животі, стоматит, диспепсія, рідкий стілець, метеоризм, гикавка, біль у горлі та горлянці, сухість у роті, гострий панкреатит, паралітична кишкова непрохідність, коліт, мелена, кровотеча з шлунково-кишкового тракту, ентерит, дисфагія, відрижка, болі в області селезінки, езофагіт, гастрит, гастроезофагеальний рефлюкс, петехії слизової оболонки рота, язика, гіперсекреція виразки на мові, підвищення апетиту, ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи: гепатит, крововилив у печінку, гіпопротеїнемія, гіпербілірубінемія, підвищення активності АЛТ та АСТ, печінкова-недостатність.

З боку нервової системи: периферична невропатія, парестезія, головний біль, поліневропатія, запаморочення (за винятком вертиго), спотворення смаку, дизестезія, гіпестезія, тремор, параплегія, судоми, периферична рухова невропатія, порушення концентрації уваги, втрата смаку, сонливість, когнітивні розлади, уривчасті рухи, постуральне запаморочення, мононейропатія, порушення мови, синдром "неспокійних ніг", енцефалопатія, вегетативна нейропатія, оборотний лейкоенцефалопатичний синдром.

Психічні порушення: сплутаність свідомості, депресія, безсоння, тривожність, збудження, марення, галюцинації, збуджений стан, перепади настрою, зміни психічного статусу, порушення сну, дратівливість, незвичайні сновидіння.

З боку сечовивідної системи: порушення функції нирок, дизурія, ниркова недостатність (в т.ч. гостра), олігурія, ниркова колька, гематурія, протеїнурія, затримка сечовипускання, часті сечовипускання, утруднення сечовипускання, біль у поясі , нетримання сечі.

З боку органу слуху: вертиго, дзвін у вухах, порушення слуху, двостороння глухота.

З боку органу зору: зниження чіткості зору, біль в очах, крововилив в око, порушення зору, сухість очей, кон'юнктивіт, світлобоязнь, подразнення очей, посилена сльозотеча, гіперемія кон'юнктиви, офтальмогерпес, оптична нейропатія, сліпота.

З боку імунної системи: гіперчутливість, набряк Квінке.

З боку ендокринної системи: порушення секреції АДГ.

З боку обміну речовин: зневоднення, гіпокаліємія, гіперглікемія, гіперкаліємія, кахексія, гіперкальціємія, гіпокальціємія; гіпернатріємія, гіпонатріємія, гіпоглікемія, гіперурикемія, дефіцит вітаміну B12, гіпомагніємія, гіпофосфатемія.

З боку шкіри та підшкірних тканин: шкірні висипання, навколоочковий набряк, кропив'янка, свербіж висипання, свербіж, почервоніння, посилення потовиділення, сухість шкіри, екзема, еритематозний висип, фотосенсибілізація, синець, генералізований свербіж папульозний висип, псоріаз, генералізований висип, набряк повік, набряк обличчя, дерматит, алопеція, ураження нігтів, зміна пігментації шкіри, атопічний дерматит, зміна структури волосся, нічна пітливість, іхтіоз, вузлики на шкірі, гострий фебрильний нейтрофіль; дуже рідко – синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія, слабкість м'язів, скелетно-м'язові болі, болі в кінцівках, судоми м'язові, артралгія, болі в кістках, болі в спині, м'язові спазми, м'язові посмикування, ригідність м'язів, набряки суглобів, тугорухливість суглобів, біль у щелепах.

З боку репродуктивної системи: біль у яєчку, еректильна дисфункція.

З боку лабораторних показників: збільшення активності ЛДГ у крові, збільшення активності ЛФ, збільшення концентрації сечовини в крові, збільшення активності ГГТ, збільшення активності амілази крові, зменшення концентрації гідрокарбонатів у крові, збільшення концентрації С-реактивного білка.

Місцеві реакції: біль, відчуття печіння та гіперемія у місці ін'єкції, флебіт; при екстравазації – запалення підшкірно-жирової клітковини.

Інші: підвищена стомлюваність, підвищення температури тіла, герпес, що оперізує (в т.ч. дисемінований), астенія, слабкість, почуття нездужання, грипоподібні симптоми, периферичні набряки, набряки, приєднання вторинної інфекції, невралгія, озноб відчуття тиску в грудній клітці, дискомфорт у грудній клітці, біль у паху, ускладнення, асоційовані з катетером, синдром лізису пухлини, збільшення маси тіла, герпетичний менінгоенцефаліт, септичний шок.

Особливі вказівки

Лікування препаратом Велкейд слід проводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної хіміотерапії.

При ненавмисному введенні препарату Велкейд інтратекально зафіксували випадки смерті. Лікарський препарат Велкейд показаний тільки для внутрішньовенного та підшкірного введення. Чи не вводити інтратекально.

До початку та під час кожного циклу терапії необхідно проводити повний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та вмісту тромбоцитів.

Тромбоцитопенія

Найчастіше при терапії препаратом Велкейд спостерігається минуща тромбоцитопенія, при цьому найменша кількість тромбоцитів зазвичай спостерігається на 11 день циклу. Циклова періодичність зменшення та збільшення кількості тромбоцитів спостерігалася протягом усіх 8 циклів при застосуванні препарату 2 рази на тиждень, таким чином, немає даних, що підтверджують наростаючу тромбоцитопенію. При зниженні кількості тромбоцитів 25 000/мкл терапію препаратом Велкейд слід призупинити. При відновленні кількості тромбоцитів лікування слід продовжити у зменшених дозах при ретельному зіставленні можливої користі та ризику лікування. Для лікування гематологічної токсичності можна застосовувати колонієстимулюючі фактори, переливання тромбоцитарної та еритроцитарної маси.

Шлунково-кишкові порушення

З метою запобігання нудоті та блюванню рекомендується застосування протиблювотних препаратів. У разі виникнення діареї призначають протидіарейні препарати. Для запобігання або лікування зневоднення хворим необхідно проводити регідратаційну терапію та підтримувати водно-електролітний баланс.

Периферична невропатія

У разі виникнення невропатії проводять підтримуючу терапію. Зазвичай частота розвитку периферичної нейропатії досягає максимуму на 5 циклі лікування препаратом Велкейд. При появі нових або посиленні симптомів периферичної невропатії може знадобитися зниження дози і зміна режиму введення препарату Велкейд. Пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом у зв'язку з можливістю виникнення симптомів невропатії (відчуття печіння, гіперестезія, гіпестезія, парестезія, відчуття дискомфорту, невропатичний біль чи слабкість). Частота виникнення невропатії при підшкірному введенні препарату Велкейд нижче, ніж така при внутрішньовенному введенні.

У хворих із судомами чи епілепсією в анамнезі описані нечасті випадки розвитку судом. При лікуванні хворих, які мають будь-які фактори ризику судом, потрібна особлива обережність.

Ортостатична гіпотензія

Терапія препаратом Велкейд часто супроводжується ортостатичною гіпотензією. У більшості випадків вона буває слабкою або середньою тяжкістю і спостерігається в ході лікування. Рідко відзначалася короткочасна непритомність.

У хворих, які мають в анамнезі непритомність, діабетичну невропатію, які отримують гіпотензивні препарати, а також у хворих з зневодненням на фоні діареї або блювання слід дотримуватися обережності. Хворих слід проінструктувати про

необхідності звернення до лікаря у разі запаморочення, почуття "легкості в голові" або непритомності. При розвитку ортостатичної гіпотонії рекомендується гідратація, введення кортикостероїдів та/або симпатоміметиків; при необхідності слід зменшити дозу гіпотензивних препаратів.

Серцева недостатність

При застосуванні бортезомібу описано розвиток або посилення хронічної серцевої недостатності. До розвитку серцевої недостатності може призводити затримка рідини. Хворі з факторами ризику або серцевими захворюваннями в анамнезі повинні піддаватися ретельному спостереженню.

Печовинна недостатність

Описано випадки виникнення гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які на тлі терапії бортезомібом одночасно приймали як супутнє лікування інші препарати. Такі симптоми порушень функції печінки, як збільшення активності печінкових ферментів, гіпербілірубінемія або гепатит зазвичай проходили при відміні препарату Велкейд. Дані щодо стану цих пацієнтів після відновлення терапії препаратом Велкейд обмежені.

Пацієнтам із симптомами порушення функції печінки, слід призначати Велкейд у нижчих початкових дозах, і проводити моніторинг щодо виникнення токсичності, т.к. бортезоміб метаболізується печінковими ферментами і його концентрація може збільшитись при порушенні функції печінки середнього та тяжкого ступеня.

Оборотний лейкоенцефалопатичний синдром

У пацієнтів, які отримують Велкейд, відзначався оборотний лейкоенцефалопатичний синдром - рідкісне, оборотне неврологічне порушення, яке може супроводжуватися судомами, підвищенням артеріального тиску, головним болем, летаргією, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими візуальними та неврологічними порушеннями. Для підтвердження діагнозу проводиться МРТ мозку. При розвитку оборотного лейкоенцефалопатичного синдрому слід припинити застосування препарату Велкейд. Безпека відновлення терапії препаратом Велкейд після раніше виявленого оборотного лейкоенцефалопатичного синдрому невідома.

Реактивація вірусу Varicella zoster

Лікарям слід розглянути можливість проведення противірусної профілактики у пацієнтів, які отримують терапію препаратом Велкейд. У пацієнтів, які отримують терапію препаратом Велкейд, мелфаланом та преднізоном, частота реактивації вірусу Varicella zoster була більшою порівняно з пацієнтами, які отримують терапію мелфаланом та преднізоном (14% та 4% відповідно). Проведення противірусної профілактики достовірно знижує частоту реактивації вірусу Varicella zoster.

Порушення функції легень

У поодиноких випадках при застосуванні препарату Велкейд спостерігалися гострі дифузні інфільтративні легеневі захворювання невідомої етіології, такі як пневмоніт,

інтерстиціальна пневмонія, легенева інфільтрація та синдром гострої дихальної недостатності. Деякі з цих станів призвели до смерті. У разі появи симптомів розладу функції легень або погіршення наявних симптомів необхідно відразу ж провести діагностику та призначити відповідне лікування.

Синдром лізису пухлини

У зв'язку з можливим розвитком гіперурикемії, пов'язаної із синдромом лізису пухлини, пацієнтам під час терапії рекомендується визначати рівень сечової кислоти та креатиніну у сироватці крові. Для запобігання гіперурикемії рекомендується рясне питво, при необхідності - алопуринол та підлужування сечі.

При застосуванні препарату Велкейд у пацієнтів, які одночасно приймають пероральні гіпоглікемічні препарати, слід ретельно контролювати рівень глюкози в крові та за необхідності провести корекцію дози гіпоглікемічних препаратів.

У період лікування будь-якого із статевих партнерів рекомендується використовувати надійні методи контрацепції.

При роботі з препаратом Велкейд слід дотримуватись загальноприйнятих правил поводження з цитотоксичними препаратами.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Пацієнтів необхідно попередити про можливість появи під час лікування препаратом Велкейд запаморочення, непритомності, зорових розладів та інших небажаних явищ, які можуть вплинути на здатність керувати транспортними засобами. При виникненні цих симптомів пацієнтам рекомендується утриматися від керування автомобілем та занять іншими потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

При порушеннях функції нирок

Контрольованого досвіду застосування Велкейда у хворих із порушеннями функцій нирок немає. Такі пацієнти (особливо з КК – 20 мл/хв) повинні перебувати під наглядом лікаря. При необхідності слід розглянути можливість зниження дози.

При порушеннях функції печінки

Контрольованого досвіду застосування Велкейда у хворих із порушеннями функцій печінки немає. Тяжке порушення функцій печінки може вплинути на процес виведення бортезомібу та може підвищувати ймовірність лікарських взаємодій. Хворих з порушенням функцій печінки слід лікувати з обережністю і слід розглянути можливість зниження дози.

Вагітність та лактація

Препарат протипоказаний до застосування при вагітності та в період лактації (грудного вигодовування).

Застосування в дитячому віці

Протипоказання: дитячий вік (відсутність досвіду застосування).

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці для захисту від дії світла при температурі не вище 30°С. Термін придатності – 3 роки.

Після розчинення препарат можна зберігати при температурі не вище 25°С у приміщенні з нормальною освітленістю в оригінальному флаконі або шприці не більше 8 год.