Зелбораф (Zelboraf)

Клініко-фармакологічна група

Форма випуску, склад та упаковка

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою від рожево-білого до оранжевато-білого кольору, овальні, двоопуклі, з гравіюванням "VEM" на одній стороні.

1 таб.

вемурафеніб*240 мг

* міститься у вигляді ко-преципітату вемурафенібу та гіпромелози ацетату сукцинату - 800 мг.

Допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний - 10.4 мг, кроскармелоза натрію - 29.4 мг, гіпоролоза (гідроксипропілцелюлоза) - 4.25 мг, магнію стеарат - 5.95 мг.

Склад плівкової оболонки**: полівініловий спирт - 8 мг, титану діоксид (Е171) - 4.982 мг, макрогол 3350 - 4.04 мг, тальк - 2.96 мг, барвник заліза оксид червоний (Е172) - 0.0 мг.

** допускається використання готової суміші opadry II pink 85F14411 (якісний та кількісний склад суміші аналогічний складу плівкової оболонки).

8 шт. - блістери (7) - пачки картонні.

Фармакологічна дія

Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкінази. Вемурафеніб є низькомолекулярним пероральним інгібітором серин-треонін кінази, що кодується геном BRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). В результаті мутацій у гені BRAF, що призводять до заміни амінокислоти валін у положенні 600, відбувається конститутивна активація онкогенного білка BRAF і, як наслідок, проліферація клітин за відсутності факторів росту.

Згідно з проведеними біохімічними дослідженнями, вемурафеніб є потужним інгібітором BRAF-кіназ з активуючими мутаціями в кодоні 600.

Фармакокінетика

Вемурафеніб - речовина з низькою розчинністю та низькою проникністю (клас 4 за системою біофармацевтичної класифікації). Фармакокінетичні параметри вемурафенібу оцінювали методом некомпартментного аналізу та за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу. Фармакокінетика вемурафенібу має дозозалежний характер у діапазоні доз від 240 до 960 мг при прийомі 2 рази на добу. Лінійність фармакокінетики також підтверджена даними популяційного фармакокінетичного аналізу.

Всмоктування

Абсолютна біодоступність вемурафенібу для таблеток 240 мг невідома. При прийомі вемурафенібу в дозі 960 мг 2 рази на добу медіана часу до досягнення С max складає приблизно 4 год. При багаторазовому прийомі вемурафенібу в дозі 960 мг 2 рази/ на добу спостерігається накопичення препарату, яке характеризується високою міжіндивідуальною варіабельністю. Середні показники AUC0-8 год і Cmax (±стандартне відхилення) в 1 добу склали 22.1± 12.7 мкг×год/мл та 4.1 ±2.3 мкг/мл відповідно. В ході некомпартментного аналізу при прийомі вемурафенібу в дозі 960 мг 2 рази на добу AUC на 15 добу збільшилася в 15-17 разів у порівнянні з AUC в 1 добу, max  на 15 добу збільшилася в 13-14 разів у порівнянні з Cmax в 1 добу. У рівноважному стані AUC0-8ч і Cmax склали 380.2±143.6 мкг× ч/мл та 56.7±21.8 мкг/мл відповідно.

Їжа, багата на жири, підвищує експозицію вемурафенібу при одноразовому застосуванні в дозі 960 мг. Середні геометричні показники і AUC збільшувалися при прийомі вемурафенібу з їжею в порівнянні з прийомом натщесерце в 2.5 і 4.7 рази відповідно. Медіана Тmax збільшувалася з 4 год до 8 год при одноразовому прийомі вемурафенібу з їжею. Даних щодо впливу їжі на експозицію вемурафенібу в рівноважному стані немає. Тривалий прийом вемурафенібу натщесерце може призвести до значного зниження експозиції вемурафенібу в рівноважному стані порівняно з прийомом вемурафенібу з їжею або незадовго до їди. Очікується, що при нерегулярному прийомі вемурафенібу натще експозиція вемурафенібу в рівноважному стані зміниться незначно через високий рівень накопичення вемурафенібу в рівноважному стані. Безпека та ефективність вемурафенібу в опорних дослідженнях були вивчені у пацієнтів, які приймали вемурафеніб як з їжею, так і окремо від їди.

Можлива зміна експозиції вемурафенібу залежно від складу, об'єму та кислотності (рН) рідини ШКТ, моторики та часу проходження їжі, складу жовчі.

У рівноважному стані (досягається на 15 добу у 80% пацієнтів) середня експозиція вемурафенібу в плазмі крові характеризується стабільністю протягом 24 год, про що свідчить середнє співвідношення концентрації в плазмі крові до і через 2-4 год після прийому ранкової дози, що дорівнює 1.13.

Після перорального прийому константа швидкості всмоктування у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 0.19 год.

Розподіл

Вемурафеніб характеризується високим ступенем зв'язування з білками плазми крові людини in vitro (понад 99%). За даними популяційного аналізу Vd вемурафеніба у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 91 л (міжіндивідуальна варіабельність становить 64.8%).

Метаболізм

Ізофермент CYP3А4 – основний фермент, який бере участь у метаболізмі вемурафенібу in vitro. У людини також виявлені продукти кон'югації з глюкуроновою кислотою та продукти глікозилювання. Співвідношення вемурафенібу і його метаболітів було вивчено в ході клінічного дослідження матеріального балансу після одноразового прийому вемурафенібу з 14 З-радіоактивною міткою. У плазмі крові препарат міститься переважно у незміненому вигляді (95%), тоді як метаболіти становлять ≤5%.

Виведення

За даними популяційного аналізу кліренс вемурафенібу, що здається, у пацієнтів з метастатичною меланомою становить 29.3 л/сут (міжіндивідуальна варіабельність становить 31.9%), медіана T1/2вемурафені. діапазон індивідуальних значень між 5-м та 95-м перцентилем становить 29.8-119.5 год).

Згідно з дослідженням матеріального балансу в середньому 95% дози вемурафенібу виводиться протягом 18 днів. Більшість (94%) вемурафенібу у постійному вигляді та її метаболітів виводиться через кишечник, менше 1% - нирками. Виведення препарату у незмінному вигляді з жовчю може бути важливим шляхом виведення. Однак оскільки абсолютна біодоступність препарату невідома, значення впливу печінкової та ниркової екскреції на кліренс препарату у незмінному вигляді також не може бути оцінено. Вемурафеніб є субстратом та інгібітором Р-глікопротеїну in vitro.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу, вік пацієнтів не надає статистично значущого впливу на фармакокінетичні параметри вемурафенібу.

Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у чоловіків здається кліренс препарату більше на 17%, а здається на 48% в порівнянні з жінками. При цьому відмінності в експозиції вемурафенібу відносно невеликі, що вказує на відсутність необхідності коригувати дозу препарату залежно від статі пацієнта, ІМТ чи маси тіла.

Дослідження фармакокінетики вемурафенібу у пацієнтів дитячого віку та підлітків не проводились.

Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою легкий і середній ступінь ниркової недостатності (КК 40 мл/хв) не впливає на кліренс вемурафенібу, що здається. Клінічні дані та дані з фармакокінетики у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня недостатні для визначення необхідності корекції дози.

Вемурафеніб переважно виводиться із жовчю. Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу даних пацієнтів з метастатичною меланомою підвищення активності ACT і АЛТ до значення, що в 3 рази перевищує ВГН, не впливає на кліренс вемурафенібу, що здається. Клінічних даних та даних щодо фармакокінетики у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності недостатньо для визначення впливу порушення метаболічної або екскреторної функції печінки на фармакокінетику вемурафенібу.

Показання

- Неоперабельна або метастатична меланома з BRAF V600 мутацією у дорослих пацієнтів у вигляді монотерапії.

Протипоказання

- підвищена чутливість до вемурафенібу та інших компонентів препарату в анамнезі;

- ниркова недостатність тяжкого ступеня;

- Тяжкий ступінь печінкової недостатності;

- Не піддаються корекції порушення водно-електролітного балансу (в т.ч. балансу магнію);

- синдром подовженого інтервалу QT;

- Коригований інтервал QT (500 мс до початку терапії; QT).

- Прийом лікарських препаратів, що сприяють подовженню інтервалу QT;

- Вагітність;

- Період грудного вигодовування;

- дитячий та підлітковий вік до 18 років (ефективність та безпека застосування не встановлені).

З обережністю: одночасний прийом з варфарином, потужними інгібіторами та індукторами ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (включаючи Р-глікопротеїн), лікарськими препаратами, що є субстратами ізоферменту CYP1A2.

Дозування

Лікування препаратом Зелбораф слід проводити під наглядом онколога.

Перед застосуванням препарату Зелбораф слід провести валідований тест на наявність BRAF V600 мутації.

Рекомендована доза препарату Зелбораф становить 960 мг (4 таб. по 240 мг) 2 рази на добу (добова доза становить 1920 мг) внутрішньо. Зелбораф можна приймати як під час їжі, так і окремо від їди, проте слід уникати тривалого прийому обох доз натще.

Таблетку слід проковтнути повністю, запиваючи водою. Розжовувати чи подрібнювати таблетку не можна.

Тривалість прийому препарату

При появі ознак прогресування захворювання на терапію препаратом Зелбораф слід припинити. У разі розвитку непереносної токсичності терапію препаратом Зелбораф слід припинити або припинити (таблиці 1 та 2).

Пропущені дози

Якщо прийом чергової дози пропущений, її можна прийняти пізніше для підтримки режиму прийому 2 рази на добу, проте інтервал між прийомом пропущеної дози та прийомом наступної дози повинен становити не менше 4 годин. Приймати обидві дози препарату одночасно не слід.

Блювота

У разі виникнення блювоти після прийому Зелборафа не слід приймати додаткову дозу, а далі продовжити лікування, як звичайно.

Зміна дози

При появі небажаних реакцій або при подовженні інтервалу QT, коригованого відповідно до ЧСС (QTc), може знадобитися зменшення дози, тимчасове переривання або припинення прийому препарату Зелбораф (таблиці 1 і 2).

Не слід зменшувати дозу препарату нижче 480 мг двічі на добу.

При розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування без корекції дози.

У пацієнтів похилого віку 65 років і старше корекція дози не потрібна.

У пацієнтів з нирковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості корекція початкової дози не потрібна. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня.

У пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня корекція дози не потрібна. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності.

Безпека та ефективність препарату Зелбораф у пацієнтів, які не належать до європеоїдної раси, не встановлена.

Передозування

Симптоми: дозолімітуюча токсичність препарату Зелбораф виявлялася у вигляді висипу із свербінням та стомлюваності.

Лікування: у разі підозри на передозування необхідно припинити прийом препарату Зелбораф та призначити підтримуючу терапію. З появою побічних реакцій необхідно призначити відповідне симптоматичне лікування. Специфічного антидоту, який можна було б використовувати у випадках передозування препаратом Зелбораф, немає.

Лікарська взаємодія

Субстрати ізоферментів системи цитохрому Р450

Результати дослідження лікарської взаємодії in vivo, проведеної за участю пацієнтів з метастатичною меланомою, свідчать про те, що вемурафеніб є помірним інгібітором ізоферменту CYP1A2 та індуктором ізоферменту CYP3A4. Вемурафеніб може зменшувати експозицію речовин, що метаболізуються переважно за участю ізоферменту CYP3A4. У зв'язку з цим можливе зменшення ефективності контрацептивних препаратів, що метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4.

Одночасне застосування вемурафенібу з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, які метаболізуються за участю ізоферментів CYP1A2 та CYP3A4, не рекомендується, тому що. вемурафеніб може змінювати їхню концентрацію. При неможливості уникнути їх спільного застосування слід бути обережним і передбачити зниження дози лікарського препарату, що є субстратом ізоферменту CYP1A2. Спільне застосування з вемурафенібом збільшує AUC кофеїну (субстрату ізоферменту CYP1A2) у середньому в 2.6 рази (максимально в 5 разів), тоді як AUC мідазоламу (субстрату ізоферменту CYP3A4) знижується в середньому на 39% (максимально до 80%). AUC декстрометорфану (субстрату CYP2D6) та його метаболіту декстрофану збільшувалась приблизно на 47% внаслідок ефекту на кінетику декстрометорфану, який може не бути опосередкований інгібуванням ізоферменту CYP2D6. У дослідженні in vitro вемурафеніб концентрації 10 мкМ викликав слабке інгібування ізоферменту CYP2B6. Невідомо, чи вемурафеніб при досягненні рівноважної концентрації 100 мкМ у крові пацієнтів (приблизно 50 мкг/мл) зменшуватиме вміст субстратів ізоферменту CYP2B6, таких як бупропіон, при їх одночасному застосуванні.

Одночасне застосування вемурафенібу та варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) може спричинити збільшення AUC останнього на 18%. Слід бути обережними і передбачити додатковий моніторинг MHO у разі застосування вемурафенібу в поєднанні з варфарином.

Одночасне застосування вемурафенібу та варфарину (субстрату ізоферменту CYP2C9) може спричинити збільшення AUC останнього на 18%. Слід бути обережними і передбачити додатковий моніторинг MHO у разі застосування вемурафенібу в поєднанні з варфарином.

У дослідженні in vitro вемурафеніб пригнічував ізофермент CYP2C8. Значення цього спостереження для людини невідоме, проте ризик клінічно значущого впливу на субстрати ізоферменту CYP2C8 при сумісному застосуванні може бути виключений.

Щоб уникнути взаємодії з лікарськими препаратами після припинення застосування вемурафенібу, може знадобитися період вимивання тривалістю 8 днів.

Переносники лікарських препаратів

Під час досліджень in vitro було показано, що вемурафеніб є інгібітором Р-глікопротеїну та BCRP (breast cancer resistance protein, білок стійкості раку молочної залози). Клінічне значення цих даних невідоме. Не можна виключити можливе збільшення експозиції препаратів, що транспортуються за допомогою Р-глікопротеїну, при одночасному застосуванні з вемурафенібом (наприклад, аліскірен, колхіцин, дигоксин, еверолімус, фексофенадин) або BCRP (наприклад, метотрексат, мітоксантрон, розувастатин). Дані щодо впливу вемурафенібу на інші переносники відсутні.

Вплив лікарських засобів на вемурафеніб

У дослідженнях in vitro показано, що метаболізм вемурафенібу відбувається за участю ізоферменту CYP3A4 та шляхом глюкуронування. Слід бути обережними при одночасному застосуванні вемурафенібу та потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A4, глюкуронування та/або транспортних білків (наприклад, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину, кетоконазолу, позаконазазару, вориконазолу, вориконазолу).

Слід уникати одночасного застосування вемурафенібу та з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронування, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, з рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном або звіробою продирявленим) через можливе зниження експозиції.

У дослідженнях in vitro показано, що вемурафеніб є субстратом Р-глікопротеїну та BCRP. Даних щодо впливу індукторів або інгібіторів Р-глікопротеїну та BCRP на експозицію вемурафенібу немає. Не можна виключити, що на фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що інгібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол).

Дані про те, чи є субстратом вемурафеніб для інших переносників, відсутні.

Вагітність та лактація

Протипоказано при вагітності та лактації.

Побічні дії

Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто (≥10%), часто (≥1% та <10%), нечасто (≥0.1% та <1%), рідко (≥0.01% та <0.1%), дуже рідко (0.01%).

Найчастіше (30%): артралгія, стомлюваність, висипання, реакція фотосенсибілізації, нудота, діарея, алопеція, свербіж і папілома шкіри. Повідомлялося про дуже часті випадки плоскоклітинної карциноми шкіри, лікування, як правило, було хірургічним.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): дуже часто - плоскоклітинна карцинома шкіри, себорейний кератоз, папілома шкіри; часто – базальноклітинний рак, нові первинні меланоми; нечасто – плоскоклітинна карцинома нешкірної локалізації.

З боку обміну речовин: дуже часто - зниження апетиту, зниження маси тіла.

З боку нервової системи: дуже часто - головний біль, дисгевзія (спотворення смакових сприйняттів), периферична невропатія; часто – параліч лицьового нерва, запаморочення.

З боку органу зору: часто - увеїт; нечасто – оклюзія вен сітківки.

З боку судин: нечасто - васкуліт.

З боку дихальної системи: дуже часто - кашель.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, блювання, нудота, запор.

З боку шкіри та підшкірних тканин: дуже часто - реакція фотосенсибілізації, актинічний кератоз, висип, макуло-папульозний висип, папульозний висип, свербіж, гіперкератоз, еритема, алопеція, сухість шкіри, сонячний долонно-підошовної еритродизестезії; часто – вузлувата еритема, фолікулярний кератоз, фолікуліт; нечасто – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто - артралгія, міалгія, біль у кінцівках, кістково-м'язовий біль, біль у спині, артрит.

Інші: дуже часто - стомлюваність, лихоманка, периферичні набряки, астенія.

Лабораторні та інструментальні дані: дуже часто - підвищення активності ГГТ**; часто - підвищення активності АЛТ *, ЛФ *, підвищення концентрації білірубіну *; нечасто – підвищення активності ACT**.

*- 3 ступеня тяжкості

** - 3 або 4 ступені тяжкості

Особливі популяції хворих

Пацієнти похилого віку

У пацієнтів віком 65 і більше років більш ймовірним є розвиток побічних реакцій, у т.ч. плоскоклітинної карциноми шкіри, зниження апетиту та порушень з боку серця.

Пол

При застосуванні препарату Зелбораф серед побічних реакцій 3 ступеня тяжкості, що спостерігалися частіше у жінок, ніж у чоловіків, були висипання, артралгія та фотосенсибілізація.

Умови та термін зберігання

Препарат слід зберігати у недоступному для дітей сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 30°С. Термін придатності – 2 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Особливі вказівки

Перед застосуванням препарату Зелбораф пацієнти повинні пройти валідований тест на наявність мутації BRAF V600. Ефективність та безпека препарату Зелбораф у пацієнтів, пухлини яких несуть рідкісні BRAF V600 мутації, відмінні від V600E та V600K, не була переконливо доведена. Зелбораф не слід застосовувати у пацієнтів із злоякісною меланомою, що експресує BRAF дикого типу.

Реакції гіперчутливості

При застосуванні Зелборафа повідомлялося про випадки серйозних реакцій гіперчутливості, в т.ч. про анафілаксію. Тяжкі реакції гіперчутливості можуть включати генералізований висип, еритему або гіпотензію. При розвитку тяжких реакцій гіперчутливості подальше застосування препарату Зелбораф слід припинити.

Дерматологічні реакції

При застосуванні препарату Зелбораф повідомлялося про тяжкі дерматологічні реакції, включаючи рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу в опорному клінічному дослідженні. При розвитку тяжких дерматологічних реакцій подальше застосування препарату Зелбораф слід припинити.

Довжина інтервалу QT

При застосуванні Зелборафа спостерігалося подовження інтервалу QT, пропорційне експозиції вемурафенібу. Подовження інтервалу QT може сприяти збільшенню ризику виникнення шлуночкових аритмій, включаючи шлуночкову тахікардію типу "пірует". Застосування препарату Зелбораф не рекомендується у пацієнтів з порушенням водно-електролітного балансу (в т.ч. балансу магнію), синдромом подовженого інтервалу QT, а також у пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що сприяють подовженню інтервалу QT.

ЕКГ та дослідження водно-електролітного балансу (в т.ч. балансу магнію) необхідно виконати перед початком прийому препарату та після зміни дози препарату Зелбораф. Надалі реєстрацію ЕКГ та визначення вмісту електролітів рекомендується проводити щомісяця протягом перших 3 місяців прийому препарату, а потім через кожні 3 місяці або частіше за наявності клінічних симптомів. Якщо інтервал QTc500 мс, починати прийом препарату Зелбораф не рекомендується. Якщо під час лікування інтервал QT складе більше 500 мс, необхідно тимчасово перервати прийом препарату Зелбораф, усунути водно-електролітні порушення (в т.ч. балансу магнію) та домогтися корекції факторів ризику подовження інтервалу QT (наприклад, хронічної серцевої недостатності, брадіаритмії). Після зменшення інтервалу QT до значення, що становить менше 500 мс, слід відновити прийом препарату в нижчій дозі, як описано в таблицях 1 і 2. Якщо після корекції супутніх факторів ризику значення інтервалу QTc складає >500 мс і відрізняється від вихідного значення, зареєстрованого перед початком прийому препарату, більш ніж на 60 мс припинити.

Офтальмологічні реакції

При застосуванні препарату Зелбораф були зареєстровані серйозні офтальмологічні реакції, що включали увеїт (в т.ч. ірит) та оклюзію вен сітківки. Лікарю рекомендується регулярно спостерігати за пацієнтом на предмет розвитку офтальмологічних реакцій.

Плоскоклітинна карцинома шкіри

У пацієнтів, які отримували Зелбораф, описано випадки розвитку плоскоклітинної карциноми шкіри, в т.ч. випадки, класифіковані як кератоакантома та змішана кератоакантома. Усім пацієнтам рекомендується пройти обстеження у дерматолога перед початком прийому препарату. У разі виникнення будь-яких підозрілих уражень шкіри їх необхідно висікти, направити на дерматопатологічне дослідження та провести терапію відповідно до місцевих стандартів надання медичної допомоги. При розвитку пацієнта плоскоклітинної карциноми шкіри рекомендується продовжити лікування препаратом Зелбораф без корекції дози. Лікар повинен проводити обстеження пацієнта щомісяця під час терапії та протягом 6 місяців після лікування препаратом або до початку іншої протипухлинної терапії. Пацієнти повинні бути проінформовані про те, що при виникненні будь-яких змін шкіри необхідно повідомити про це лікаря.

Плоскоклітинна карцинома іншої (нешкірної) локалізації

У пацієнтів, які отримували Зелбораф, зареєстровані випадки розвитку плоскоклітинної карциноми іншої локалізації. Перед початком прийому препарату необхідно провести обстеження голови та шиї, що складається щонайменше з візуального огляду слизової оболонки порожнини рота та пальпації лімфатичних вузлів, і повторювати це обстеження через кожні 3 місяці під час прийому препарату. Крім того, перед початком прийому препарату необхідно виконати КТ органів грудної клітки, а під час прийому препарату повторювати це обстеження через кожні 6 місяців.

Перед початком прийому препарату та після завершення терапії або за наявності клінічних симптомів рекомендується проводити дослідження прямої кишки та органів малого тазу (у жінок).

Після припинення прийому Зелборафа обстеження з метою виявлення плоскоклітинної карциноми іншої локалізації необхідно продовжувати протягом 6 місяців або до початку іншої протипухлинної терапії. Виявлені патологічні зміни слід проводити відповідно до клінічної практики.

Нове вогнище первинної меланоми

При застосуванні Зелборафа були зареєстровані випадки виникнення нових вогнищ первинної меланоми. У всіх випадках лікування було хірургічним і пацієнти продовжили лікування без корекції дози. Обстеження щодо уражень шкіри слід проводити відповідно до рекомендацій, наведених вище для плоскоклітинної карциноми шкіри.

Інші злоякісні новоутворення

З механізму дії, вемурафеніб може викликати прогресування злоякісних новоутворень, асоційованих з мутаціями в гені RAS. Потрібно ретельно розглянути питання про співвідношення очікуваної користі та можливого ризику застосування препарату у пацієнтів із раніше перенесеними або супутніми злоякісними новоутвореннями, асоційованими з мутаціями в гені RAS.

Патологічні зміни лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки

На фоні прийому Зелборафа можуть виникнути патологічні зміни лабораторних параметрів, що характеризують функції печінки. Перед початком прийому препарату необхідно оцінити активність печінкових ферментів (трансаміназ та ЛФ), а також концентрацію білірубіну, а під час прийому препарату слід контролювати ці параметри щомісяця або частіше у разі виникнення клінічних симптомів. При виявленні патологічних змін лабораторних параметрів слід зменшити дозу, припинити або припинити прийом препарату (таблиця 1).

Пацієнти з порушенням функції нирок

Корекції стартової дози у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня.

Фотосенсибілізація

У пацієнтів, які отримували препарат Зелбораф, були зареєстровані реакції фотосенсибілізації від легкого до тяжкого ступеня тяжкості. Усім пацієнтам під час прийому препарату Зелбораф слід уникати перебування на сонці. Пацієнтам, які приймають препарат, під час перебування на відкритому повітрі слід носити одяг, що захищає від сонця, та використовувати сонцезахисні засоби з УФА (ультрафіолетове випромінювання діапазону А) – та УФВ (ультрафіолетове випромінювання діапазону В) – фільтрами та бальзам для губ (сонцезах) 30) захисту від сонячних опіків. При реакціях фотосенсибілізації 2 ступеня (непереносимість) та вище рекомендується змінити дозу препарату (таблиця 1).

Вплив вемурафенібу на інші лікарські препарати

Вемурафеніб може підвищувати експозицію лікарських препаратів, які переважно метаболізуються за участю ізоферменту CYP1А2, та знижувати експозицію препаратів, які переважно метаболізуються за участю ізоферменту CYP3A4, у т.ч. пероральних контрацептивів

Необхідність корекції дози препаратів, що метаболізуються переважно за участю ізоферментів CYP1А2 та CYP3A4, слід оцінити до початку терапії препаратом Зелбораф залежно від терапевтичного індексу препарату.

При одночасному застосуванні препарату Зелбораф і варфарину слід бути обережним і брати до уваги MНО.

Вплив лікарських засобів на вемурафеніб

На фармакокінетичні параметри вемурафенібу можуть впливати препарати, що ігібують або впливають на Р-глікопротеїн (наприклад, верапаміл, кларитроміцин, циклоспорин, ритонавір, хінідин, дронедарон, аміодарон, ітраконазол, ранолазин). По можливості слід уникати одночасного застосування препарату Зелбораф з потужними індукторами Р-глікопротеїну, глюкуронування, ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцином, рифабутином, карбамазепіном, фенітоїном, звіробою продірявленим). З метою збереження ефективності препарату Зелбораф слід розглянути альтернативні варіанти лікування препаратами з меншим потенціалом, що індукує.

Контрацепція у жінок та чоловіків

Жінки репродуктивного віку та чоловіки повинні використовувати надійні методи контрацепції протягом усього курсу прийому препарату Зелбораф та як мінімум протягом 6 місяців після припинення прийому препарату. Препарат Зелбораф може зменшувати ефективність гормональних контрацептивів, тому рекомендується використовувати альтернативний або додатковий метод контрацепції.

Знищення невикористаного препарату або препарату з терміном придатності, що минув має проводитися відповідно до локальних вимог.

Вплив на здатність до керування автотранспортом та управління механізмами

Дослідження впливу препарату Зелбораф на здатність до керування транспортними засобами та роботу з машинами та механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити про можливий розвиток запаморочення, порушень з боку очей та стомлюваності, які можуть стати підставою для відмови від водіння.

При порушеннях функції нирок

Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем ниркової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем ниркової недостатності.

При порушеннях функції печінки

Корекції стартової дози у пацієнтів з легким або середнім ступенем печінкової недостатності не потрібні. Недостатньо даних для визначення необхідності корекції дози у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності.

Застосування у літньому віці

Корекції дози у пацієнтів віком 65 років не потрібно.

Застосування в дитячому віці

Протипоказано дітям віком до 18 років.

Умови відпустки з аптек

Препарат відпускається за рецептом.

-------------------------------------------------- -------------------------------------------------- -------------

ВАРТІСТЬ ПРЕПАРАТА ЗЕЛБОРАФ

З питань придбання  оригінального  препарату Зелбораф; звертайтеся  за наступними телефонами +7-915-405-1002 ( Росія), +972-52-398-37-66 (Ізраїль) або залиште  заявку на безкоштовну консультацію.