Зікадія. Інструкція із застосування

Фармакотерапевтична група

Протипухлинний та імуномодулюючий засіб. Протипухлинні препарати інші. Інгібітори протеїнкінази. Церітініб.

Форма випуску, склад та упаковка

Тверді желатинові капсули розміром 00 з непрозорим білим корпусом з радіальним чорним написом «NVR» та непрозорою синьою кришечкою з радіальним чорним написом «LDK 150MG». Вміст капсул – порошок від білого до майже білого кольору.

Одна капсула містить:

активна речовина: церитініб 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза низькозаміщена, натрію крохмалю гліколят (тип А), магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний;

корпус капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), чорне чорнило;

кришечка капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), індиготин синій 2 (Е 132), чорне чорнило;

склад чорнила чорних: шеллак сироп 45 %, заліза оксид чорний (Е 172), пропіленгліколь, розчин аміаку 28 %.

По 10 капсул поміщають у контурну коміркову упаковку з плівки поліхлортрифторетилен/полівінілхлорид і фольги алюмінієвої лакованої друкованої.

По 5 контурних упаковок разом з інструкцією з медичного застосування державною та російською мовами поміщають у пачку з картону. По 3 пачки в мультипакуванні.

Показання

- місцеворозповсюджений або метастатичний недрібноклітинний рак легені, позитивний по кіназі анапластичної лімфоми (ALK), при прогресуванні на терапії кризотинібом, або при непереносимості терапії кризотинібом.

Протипоказання

- Підвищена чутливість до церитінібу або до будь-якої з допоміжних речовин;

- дитячий та підлітковий вік до 18 років.

Дозування

Рекомендована доза Зикадія становить 750 мг.

Препарат Зикадія слід приймати внутрішньо один раз на день щодня в той самий час.

Максимальна добова доза, що рекомендується, становить 750 мг. Лікування препаратом слід продовжувати доти, доки у пацієнта спостерігається клінічний ефект від терапії.

Корекція дози

На підставі індивідуальних показників безпеки та переносимості лікування може знадобитися тимчасове припинення застосування та/або зниження дози препарату Зикадія. Якщо зниження дози потрібне у зв'язку з розвитком будь-якої небажаної лікарської реакції (НЛР), дозу препарату Зикадія необхідно знижувати поступово на 150 мг на добу. Слід застосовувати стандартні методи діагностики та лікування для якомога більш раннього виявлення та усунення можливих НЛР.

Застосування Зикадія необхідно припинити при непереносимості добової дози 300 мг.

При призначенні Зикадія слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A. Якщо одночасне застосування потужних інгібіторів ізоферменту CYP3A необхідне, дозу препарату Зикадія слід знизити приблизно на одну третину, округливши до найближчої дози, кратної 150 мг.

При припиненні застосування потужного інгібітору ізоферменту CYP3A дозу препарату слід повернути до вихідної, що застосовувалася до початку застосування потужного інгібітору ізоферменту CYP3A4.

Особливі групи пацієнтів

Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок

Не потрібна корекція дози при застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості.

Внаслідок відсутності досвіду застосування препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня, необхідно бути обережним при застосуванні препарату Зікадія у пацієнтів даної категорії.

Застосування у пацієнтів із порушенням функції печінки

Не потрібна корекція дози при застосуванні препарату у пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня тяжкості. Слід бути обережними при застосуванні препарату Зікадія у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього та тяжкого ступеня.

Застосування у дітей

Дані щодо ефективності та безпеки застосування препарату Зікадія не відомі.

Застосування у пацієнтів віком 65 років та старші

Обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування препарату Зікадія у пацієнтів віком 65 років та старше дозволяють припустити відсутність необхідності корекції дози у пацієнтів цієї категорії.

Передозування

Про випадки передозування препарату у людини не повідомлялося. У разі передозування слід розпочати відповідне симптоматичне лікування, ґрунтуючись на стані пацієнта, та проводити його до вирішення симптомів.

Лікарські взаємодії

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію церитінібу у плазмі крові

У здорових добровольців одноразове застосування 450 мг церитинібу з кетоконазолом (200 мг 2 рази на день протягом 14 днів), потужного інгібітора ізоферменту CYP3A/P-ГП, призводило до 2,9 та 1,2-кратного підвищення AUCinf та Cmax церитіну. , Порівняно із застосуванням церитінібу в монотерапії. Згідно з результатами моделювання, рівноважна AUC церитінібу у нижчих дозах при одночасному застосуванні з кетоконазолом 200 мг двічі на день протягом 14 днів не відрізняється від такої при застосуванні церитінібу в монотерапії.

При неможливості уникнути одночасного застосування з потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A, включаючи, але не обмежуючись такими лікарськими засобами як ритонавір, саквінавір, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол і нефазодон, дозу церитінібу слід зменшити. кратної 150 мг. При припиненні застосування потужного інгібітору ізоферменту CYP3A дозу церитінібу слід повернути до вихідної, що призначалася до початку застосування потужного інгібітора ізоферменту CYP3A.

Грунтуючись на даних in vitro, церитиниб є субстратом еффлюксного переносника P-ГП. У разі застосування церитінібу з лікарськими засобами, що інгібують P-ГП, можливе підвищення концентрації церитінібу. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні з інгібіторами P-ГП і ретельно відстежувати розвиток НЛР.

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію церитінібу у плазмі крові

У здорових добровольців одноразове застосування 750 мг церитинібу з рифампіцином (600 мг на день протягом 14 днів), потужним індуктором ізоферменту CYP3A/P-ГП, призводило до 70% і 44% зниження AUCinf і Cmax церитінібу відповідно, порівняно з застосуванням у монотерапії. Одночасне застосування церитінібу з потужними індукторами ізоферменту CYP3A/P-ГП знижує плазмову концентрацію церитінібу. Слід уникати одночасного прийому з потужними індукторами ізоферменту CYP3A, включаючи, але не обмежуючись такими лікарськими засобами як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифабутин, рифампіцин, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні з індукторами P-ГП.

Лікарські засоби, концентрацію яких можуть змінювати церитініб

Грунтуючись на даних in vitro, церитиниб конкурентно інгібує метаболізм мідазоламу, субстрату ізоферменту CYP3A, і диклофенаку, субстрату ізоферменту CYP2C9. Спостерігалося також інгібування ізоферменту CYP3A, що залежить від часу. Cmax церитинібу в рівноважному стані при його застосуванні в рекомендованій дозі 750 мг щодня, може перевищувати константу інгібування для ізоферментів CYP3A і CYP2C9, що дозволяє припустити здатність церитінібу інгібувати кліренс інших лікарських засобів, у клінічно значущих концентраціях. Може знадобитися зниження дози лікарських засобів, що метаболізуються переважно ізоферментами CYP3A та CYP2C9. Слід уникати одночасного застосування церитінібу з відомими субстратами ізоферменту CYP3A з вузьким терапевтичним індексом (в т.ч. астемізол, цизаприд, циклоспорин, ерготамін, фентаніл, пімозид, хінідин, такролімус, алфентаніл і суболісом C2P) у тому числі фенітоїн та варфарин).

Грунтуючись на даних in vitro, церитініб також інгібує ізоферменти CYP2A6 і CYP2E1 у клінічно значущих концентраціях, тому церитініб потенційно може підвищувати концентрацію в плазмі одночасно застосовуваних лікарських засобів, які метаболізуються переважно цими ізоферментами. Необхідно бути обережними при одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які є субстратами ізоферментів CYP2A6 і CYP2E1 і ретельно контролювати виникнення НЛР.

Лікарські засоби, які є субстратами переносників

Грунтуючись на даних in vitro, церитініб не пригнічує апікальний еффлюксний переносник MRP2, трансмембранні переносники в печінці OATP1B1 або OATP1B3, трансмембранні переносники органічних аніонів у нирках OAT1 і OAT3 або трансмембранні переносники концентраціях, тому клінічно значуще пригнічення церитінібом субстратів даних переносників у результаті лікарської взаємодії малоймовірно.

Взаємодія з їжею/напоями

Біодоступність церитінібу підвищується при одночасному прийомі препарату з їжею залежно від жирності продуктів, що вживаються. Церітініб слід приймати натще. Слід утриматися від їди принаймні за 2 години до та протягом 2 годин після прийому препарату Зікадія.

Слід попередити пацієнта про необхідність уникати вживання грейпфрута або грейпфрутового соку, оскільки внаслідок інгібування активності ізоферменту CYP3A у стінці кишечника можливе підвищення біодоступності церитінібу.

Побічні дії

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: анемія.

З боку серцево-судинної системи: перикардит, брадикардія, подовження інтервалу QT на ЕКГ.

З боку дихальної системи: пневмоніт.

<і>З боку травної системи: діарея, нудота, блювання, біль у животі, запор, зниження апетиту, езофагеальні порушення, панкреатит.

З боку гепатобіліарної системи: відхилення лабораторних та біохімічних показників функцій печінки від норми, гепатотоксичність.

З бокулабораторних показників: підвищення креатиніну, гіперглікемія, гіпофосфатемія, підвищення активності ліпази та амілази.

З боку сечовидільної системи: ниркова недостатність, порушення функції нирок.

З боку органу зору: порушення зору.

З боку шкіри та підшкірних тканин: висип.

Інші: підвищена стомлюваність.

Пацієнти віком 65 років та старші

89 (17%) із 525 пацієнтів, які приймали препарат Зікадія у чотирьох клінічних дослідженнях, були у віці 65 років та старші. Профіль безпеки препарату у пацієнтів віком 65 років і старший був подібним до пацієнтів молодше 65 років.

Особливі вказівки

Гепатотоксичність

У клінічних дослідженнях менше 1% пацієнтів, які приймали препарат Зикадія, спостерігали розвиток гепатотоксичності. Підвищення активності АЛТ та АСТ тяжкого ступеня (3-го та 4-го ступеня тяжкості) спостерігалося у 25% пацієнтів, які приймали препарат Зікадія. У клінічних дослідженнях у менш ніж 1% пацієнтів спостерігалося паралельне підвищення АЛТ більш ніж утричі верхньої межі норми та загального білірубіну більш ніж у два рази верхньої межі норми за нормального рівня лужної фосфатази. У більшості випадків ці зміни були оборотними при перериванні терапії та/або зниженні дози препарату. У кількох випадках була потрібна відміна препарату Зікадія.

До початку лікування та щомісяця під час терапії рекомендується контролювати лабораторні показники функції печінки (включаючи активність АСТ, АЛТ, концентрацію загального білірубіну). За клінічними показаннями у разі підвищення активності «печінкових» трансаміназ слід проводити більш частий контроль даних показників.

Інтерстиційна хвороба легень / пневмоніт

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які приймали препарат Зікадія, спостерігалися випадки розвитку тяжкої, життєпогрозливої або спричинюючої смертельної дії інтерстиціальної хвороби легень/пневмоніту, які в більшості випадків дозволялися, або перебіг яких покращувався при відміні препарату Зікадія.

Слід контролювати стан пацієнтів для виявлення симптомів, що вказують на розвиток пневмоніту. При виявленні у пацієнта пневмоніту на фоні лікування препаратом слід припинити застосування препарату Зикадія та виключити інші можливі причини його розвитку.

Довжина інтервалу QT

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які приймали препарат Зікадія, спостерігалися випадки подовження інтервалу QTc, що може призводити до шлуночкової тахіаритмії (наприклад, шлуночкової тахікардії типу «пірует») або раптової серцевої смерті. При централізованому аналізі даних ЕКГ вперше подовження інтервалу QTc 500 мсек було виявлено у 1 пацієнта (0,2%). У 23 пацієнтів (4,4%) відзначалося подовження інтервалу QTc на 60 мсек від вихідного значення. Фармакокінетичний аналіз дозволяє припустити, що церитініб може спричиняти дозозалежне подовження інтервалу QTc.

Слід уникати застосування препарату Зікадія у пацієнтів із вродженим синдромом пролонгації інтервалу QT. Рекомендується проводити періодичний контроль ЕКГ та вмісту електролітів (наприклад, калію) у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю, брадіаритмією, або з порушеннями водно-електролітного балансу, а також у пацієнтів, які приймають препарати, здатні викликати подовження інтервалу QT. За клінічними показаннями у разі виникнення у пацієнтів блювоти, діареї, дегідратації або порушень функції нирок слід проводити корекцію водно-електролітного балансу. Слід припинити застосування препарату Зікадія у пацієнтів з подовженням інтервалу QTc 500 мсек або більше ніж на 60 мсек від початкового значення, а також при розвитку шлуночкової тахікардії типу «пірует» або поліморфної шлуночкової аритмії або за наявності симптомів/ознаків розвитку аритмії тяжкої. Необхідно тимчасово припинити застосування препарату Зикадія у пацієнтів з подовженням інтервалу QTc 500 мсек до відновлення вихідних значень або до зменшення тривалості інтервалу QTc 481 мсек за даними, принаймні, двох окремих ЕКГ, а потім відновити застосування препарату Зикадія зниженою на 150 мг.

Брадикардія

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які приймали Зикадію, спостерігалися випадки розвитку брадикардії.

Слід уникати одночасного застосування препарату Зікадія та інших препаратів, здатних викликати брадикардію (у тому числі бета-адреноблокатори, недигідропіридинові блокатори «повільних» кальцієвих каналів, клонідин, дигоксин). Необхідно регулярно контролювати ЧСС та артеріальний тиск (АТ). При виникненні симптомів брадикардії (що не є життєзагрозною), необхідно тимчасово припинити застосування препарату Зикадія до їх зникнення або до досягнення ЧСС 60 уд/хв і більше, оцінити вплив одночасно застосовуваних препаратів, здатних викликати брадикардію, та за необхідності знизити дозу препарату Зикадія. Слід припинити застосування препарату Зікадія у разі розвитку життєзагрозливої брадикардії, якщо вплив інших препаратів на розвиток брадикардії не встановлений; проте, якщо встановлено вплив інших одночасно застосовуваних препаратів на розвиток брадикардії, необхідно тимчасово припинити застосування препарату Зикадія до зникнення симптомів брадикардії або до досягнення ЧСС 60 уд/хв і більше, і після корекції дози препаратів, що застосовуються одночасно, або після їх відміни, відновити лікування препаратом Зікадія у дозі, зниженій на 300 мг, з частішим контролем стану.

Шлунково-кишкова токсичність

У клінічних дослідженнях при застосуванні препарату Зікадія часто відзначалося виникнення діареї, нудоти та блювання. У 12,2% пацієнтів відзначалося виникнення важкої (3-го та 4-го ступеня тяжкості) діареї, нудоти та блювання.

Необхідно контролювати стан пацієнтів та за необхідності застосовувати стандартні лікувальні заходи, включаючи протидіарейні, протиблювотні засоби, а також інфузійну терапію. При необхідності слід тимчасово припинити застосування або знизити дозу Зикадія. Якщо блювання виникло під час прийому чергової дози препарату, не слід приймати додаткову дозу препарату, а наступну дозу прийняти відповідно до розпорядження.

Гіперглікемія

У клінічних дослідженнях менш ніж у 10% пацієнтів, які приймали препарат Зікадія, спостерігалися випадки розвитку гіперглікемії (будь-якого ступеня тяжкості). У 5% пацієнтів відзначався розвиток (3-го та 4-го ступеня тяжкості) гіперглікемії тяжкого ступеня. Ризик розвитку гіперглікемії вищий у пацієнтів із цукровим діабетом та/або приймаючих глюкокортикостероїди.

Слід контролювати концентрацію глюкози в сироватці крові натщесерце до початку терапії препаратом Зікадія, а також періодично в процесі лікування за клінічними показаннями.

При необхідності слід розпочати або скоригувати гіпоглікемічну терапію.

Підвищення ліпази та/або амілази

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які приймали Зикадію, спостерігалося підвищення ліпази та/або амілази.

Слід контролювати рівні ліпази та амілази до початку лікування препаратом Зікадія та періодично після клінічних показань.

Вагітність та період грудного вигодовування

Відсутні дані щодо застосування препарату Зікадія у вагітних жінок. Дослідження репродуктивної токсичності (в т.ч. дослідження впливу на ембріофетальний розвиток) у тварин показали відсутність фетотоксичної чи тератогенної дії церитінібу у період органогенезу; проте експозиція церитинібу в плазмі крові матері була дещо нижчою за експозицію, що спостерігалася при застосуванні у пацієнток поза вагітністю в дозі 750 мг у клінічних дослідженнях. Потенційний ризик у людини невідомий. Препарат Зікадія не слід застосовувати під час вагітності, за винятком випадків, коли передбачувана користь від застосування для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи виділяється церитініб із грудним молоком. Оскільки багато лікарських препаратів проникають у грудне молоко в людини і внаслідок можливого розвитку серйозних небажаних лікарських реакцій у новонароджених дітей/немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, слід або відмовитися від грудного вигодовування, або утриматися від лікування препаратом Зикадія, враховуючи значущість його застосування матері.

Жінкам дітородного віку слід рекомендувати використовувати дуже ефективний метод контрацепції під час прийому препарату Зікадія та до 3 місяців після припинення лікування.

Фертильність

Потенційний вплив препарату Зікадія на фертильність чоловіків та жінок невідомий.